L'hépatite aiguë
C est exceptionnellement identifiée par le malade ou par
le médecin. Le malade ne peut l'identifier, car le plus
souvent il n'existe pas de symptômes ou il n'y a qu'une
asthénie banale [1]. Le médecin ne peut l'identifier,
car les contaminations transfusionnelles sont devenues exceptionnelles
dans les pays ayant les moyens de dépister le virus C
chez les donneurs de sang [2].
Définition
de l'hépatite aiguë C
Par analogie avec la définition
arbitraire de l'hépatite aiguë B, on pourrait accepter
comme définition de l'hépatite aiguë C "l'inflammation
des cellules du foie survenant dans les 6 premiers mois après
une première contamination par le virus de l'hépatite
C (VHC)". Le plus souvent, l'inflammation du foie est définie
par une augmentation de l'activité sérique des
aminotransférases.
Concept de
l'indication du traitement de l'hépatite aiguë C
Il existe une indication du traitement
si la maladie est "mauvaise pour la santé" et
s'il existe un traitement avec "un bon rapport bénéfice-risque".
Le but de cette mise au point n'est pas de reprendre les arguments
prouvant la gravité de l'hépatite C. On considérera
que ce point est acquis avec pour les sujets contaminés
un risque de passage à la chronicité dans la majorité
des cas et une probabilité moyenne d'évolution
vers la cirrhose d'au moins 20 % des sujets initialement contaminés.
On considérera également qu'un sujet contaminé
peut lui-même contaminer les autres par le sang (faux négatifs
des tests de dépistage chez les donneurs de sang, toxicomanie
à plusieurs), la transmission de la mère à
l'enfant, la transmission sexuelle et les éventuelles
transmissions des personnels soignants aux malades [3] [4]. Il
existe donc un bénéfice potentiel pour la société
à diminuer ces risques de transmission en éradiquant
le VHC ou en diminuant sa virulence (par exemple, en diminuant
la quantité de virus circulante) et cela même chez
les sujets n'ayant pas pour eux-mêmes un bénéfice
immédiat à attendre de ce traitement.
Circonstances
de détection d'une hépatite aiguë C
D'après la littérature
et notre expérience, les trois circonstances où
l'on discute l'hépatite aiguë C en prospectif sont
la contamination des toxicomanes, l'exposition accidentelle parmi
le personnel de soins [5] [6] et le nouveau-né de mère
VHC positive [7]. Nous avons observé un cas très
probable de transmission sexuelle associé à une
primo-infection herpétique. Il existe encore des cas exceptionnels
de transmission chez des multitransfusés. Il est à
craindre que, dans les pays pauvres où le dépistage
des donneurs de sang n'est pas effectué, de nombreux cas
d'hépatite aiguë continuent à survenir.
Le premier but de cette mise au point est d'évaluer l'efficacité
et le risque des traitements de l'hépatite aiguë
C. Le deuxième but est d'identifier les facteurs favorables
de guérison spontanée et de réponse au traitement.
Le troisième but est de résumer nos suggestions
de prise en charge, avec comme but final non pas d'imposer des
idées personnelles, mais de fournir aux participants de
la conférence de consensus des éléments
de discussion et, nous l'espérons, de bonnes décisions.
Revue des
essais thérapeutiques et des facteurs prédictifs
de l'évolution de l'hépatite aiguë C
Essais randomisés
Notre équipe a récemment
mis à jour les précédentes méta-analyses
des essais randomisés de l'interféron dans le traitement
de l'hépatite aiguë C [8] et publié une revue
avec une nouvelle méta-analyse [9], en particulier dans
le cadre de la collaboration Cochrane [10]. Les détails
méthodologiques sont donnés dans ces publications.
En résumé, un total de 18 essais du traitement
de l'hépatite aiguë C par l'interféron ont
été identifiés [11] [12] [13] [14] [15]
[16] [17] [18] [18] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28].
Trois essais ont été exclus, car publiés
2 fois [17] [18] [18] ; 6 n'étaient pas contrôlés
[20] [21] [22] [23] [24] [25] et 3 étaient non randomisés
[26] [27] [28]. Les 6 essais restants, 2 de l'interféron
bêta [15] [16] et 4 de l'interféron alfa [11] [12]
[13] [14], étaient inclus dans la méta-analyse.
À cause d'une hétérogénéité
significative dans les études de l'interféron bêta,
le noyau principal de cette analyse était constitué
de 4 essais randomisés de l'interféron alfa.
Les principales caractéristiques cliniques de ces essais
sont données dans le tableau I. Tous les malades dans
les essais de l'interféron alfa étaient contaminés
par des transfusions de sang et les malades traités ont
reçu l'interféron alfa à la posologie de
3 millions d'unités 3 fois par semaine en sous-cutané
pendant 12 semaines. Les résultats de cette méta-analyse
sont résumés dans les figure 1, figure 2. Il existait
une différence très significative en faveur de
l'interféron alfa, quelle que soit la méthode utilisée
et quel que soit le critère de jugement. Parmi les sujets
traités par l'interféron, le pourcentage de sujets
avec une réponse complète en termes de l'activité
de l'alanine aminotransférase (ALAT) à la fin du
traitement était de 74 % vs 30 % dans le groupe contrôle,
avec une différence moyenne de 45 % (95 % CI 31-59 %,
p < 0,001), et le pourcentage de réponse durable en
termes d'activité de l'ALAT 12 mois après la fin
du traitement était de 54 % vs 25 % dans le groupe contrôle,
avec une différence moyenne de 29 % (95 % CI 14-44 %,
p < 0,001). Le pourcentage de sujets avec disparition de l'ARN
du VHC dans le sérum 12 mois après la fin du traitement
était de 32 % vs 4 % dans le groupe contrôle, avec
une différence moyenne de 29 % (95 % CI 16-43 %, p <
0,001).
La conclusion de cette méta-analyse était que l'interféron
alfa à la dose de 3 millions d'unité 3 fois par
semaine pendant au moins 3 mois était très efficace
et devait être recommandé en cas d'hépatite
aiguë C [10]. Une autre méta-analyse par Camma et
al. avait observé des résultats semblables [29].
Ces analyses confirment "prospectivement" l'histoire
naturelle de l'hépatite aiguë C académiquement
enseignée avec 25 % de normalisation spontanée
de l'activité des aminotransférases. La persistance
d'une virémie positive chez 96 % des contrôles,
au moins 15 mois après la contamination, est inquiétante,
et très en faveur d'un traitement systématique
et précoce dans le type de population sélectionnée
dans ces essais. En termes de tolérance, ces essais ont
inclus très peu de sujets et il faut donc être prudent.
Aucun cas d'hépatite fulminante n'a été
signalé lors de ces traitements très précoces.
Essais non randomisés
Parmi les essais non randomisés,
trois essais ont été sélectionnés
pour leur intérêt thérapeutique et leur qualité.
Le premier est un essai de l'interféron alfa à
dose élevée [24]. Le schéma thérapeutique
choisi est un traitement par 10 millions d'unités d'interféron
en sous-cutané tous les jours jusqu'à normalisation
de l'activité des aminotransférases chez 24 malades
avec une hépatite aiguë ictérique. La disparition
de l'ARN du VHC dans le sérum a été observée
en moyenne en sept jours de traitement avec une normalisation
de l'activité des aminotransférases en 30 jours
(extrêmes 18 à 43 jours). Il n'existait pas de corrélation
significative entre la virémie et l'activité sérique
initiale des aminotransférases ou entre la virémie
et la dose d'interféron nécessaire à la
normalisation de l'activité des aminotransférases.
La dose cumulée moyenne d'interféron était
de 300 MU. La tolérance a été excellente
sans diminution de dose. Chez 22 malades qui ont eu la totalité
du traitement (2 malades n'étaient pas en conformité),
20 (91 %) ont obtenu une réponse virologique complète
(négativation de l'ARN pendant plus de 6 mois). Un an
après le traitement, deux malades ont rechuté à
7 et 8 mois respectivement ; les 18 autres malades sont restés
négatifs pour l'ARN du VHC pendant une moyenne de 18,5
mois (réponse virologique durable parmi tous les malades,
75 %).
Un deuxième essai non randomisé plus récent
de l'interféron alfa-2b à forte dose a également
donné d'excellents résultats [6]. La posologie
était de 5 millions d'unités tous les jours pendant
4 semaines et ensuite 3 fois par semaine pendant 20 semaines,
chez 44 malades avec une hépatite C aiguë. Trente
malades (68 %) étaient ictériques. L'activité
de l'ALAT dans le sérum a été normalisée
en 10 semaines (extrêmes 2 à 48 semaines) et la
disparition de l'ARN du VHC a été observée
chez tous les malades en moyenne en 3,2 semaines (extrêmes
2 à 12 semaines) après le commencement du traitement.
Après 6 mois de suivi, 43 malades (98 %) avaient une normalisation
de l'activité des aminotransférases et une négativation
de l'ARN du VHC. La seule malade qui n'a pas négativé
l'ARN du VHC était traitée par bolus de corticoïdes
pour une sclérose en plaques pendant l'étude. Elle
a été retraitée par interféron alfa-2a
et ribavirine et a négativé la PCR et normalisé
l'activité des aminotransférases.
En général, le traitement était bien toléré
: seulement un malade a arrêté le traitement et
aucun des autres n'a eu besoin d'une diminution des doses. La
fréquence des effets secondaires était semblable
pendant la période initiale de posologie élevée
et les 20 semaines suivantes et il n'y avait aucun effet secondaire
sérieux.
Un troisième essai non randomisé, publié
sous forme de résumé pour l'instant, a observé
une grande efficacité de l'interféron (avec ou
sans ribavirine) chez 50 malades avec une hépatite C aiguë
[30]. Seuls les malades avec une PCR positive 12 semaines après
le début des symptômes (n = 24) ont été
traités. Une réponse virologique durable a été
observée chez 90 % des malades (dont 15 malades sur 16
traités avec 6 mois de suivi). Ce schéma, en attendant
12 semaines après les symptômes pour prendre une
décision, permet d'éviter un traitement inutile
chez des malades avec une négativation virale spontanée
précoce.
Facteurs
prédictifs de l'évolution de l'hépatite
aiguë C
Les facteurs prédictifs
de guérison spontanée ou de réponse au traitement
ne sont pas bien connus. Les faibles effectifs ne permettent
pas la prise en compte simultanée de plusieurs facteurs.
Malades non traités
Chez les malades non traités,
de 70 % à 96 % ont une virémie persistante [1]
[30] [31]. La caractéristique prédictive de disparition
virale spontanée la plus souvent identifiée est
la présence des symptômes, le plus notamment un
ictère. Il est plus difficile de tenir compte de symptômes
non spécifiques comme la fatigue ou les nausées.
Dans une étude de 38 malades italiens, l'ictère
était plus fréquent chez les malades présentant
une résolution spontanée (83 %) que chez ceux ayant
constitué une hépatite chronique (36 %) [31] ;
plusieurs autres études ont observé des résultats
semblables [30] [32] [33]. Une étude chez 9 malades avec
une hépatite aiguë C asymptomatique n'a observé
aucune guérison spontanée [30]. Cette association
entre la négativation virale spontanée et les symptômes
est probablement expliquée par l'intensité de la
réponse immunologique au virus observée chez les
malades symptomatiques [1]. En revanche, il n'existe pas de consensus
sur les valeurs pronostiques du génotype et de la charge
virale. Les malades ayant un génotype 1b [34] et ceux
ayant des titres viraux maximaux élevés [32] pourraient
être à plus grand risque de passage à la
chronicité, mais ces observations reposent sur des effectifs
très faibles et n'ont pas été confirmées
[30] [31] ; il n'existe pas de seuil du titre viral ni à
la présentation de l'hépatite, ni au maximum observé
du titre, qui prédit la disparition ou la persistance
du virus. Des études suggèrent qu'une décroissance
virale rapide prédit la guérison spontanée,
ce qui est attendu, car il faut bien que la virémie se
négative. La plupart des guérisons spontanées
surviennent dans les 24 semaines suivant la contamination, c'est-à-dire
dans les 12 semaines suivant les symptômes. Parmi 50 malades,
86 % de ceux qui ont éliminé le virus spontanément
l'ont fait dans un délai de 12 semaines après le
début des symptômes [30]. Dans une autre étude,
6 malades ayant une hépatite aiguë C spontanément
résolutive ont négativé l'ARN du VHC dans
le sérum dans un délai de 8 semaines après
le diagnostic [31]. Il a été également suggéré
que les malades développant une population virale hétérogène,
avec une grande diversité des quasi-espèces, sont
plus à risque de constituer une infection chronique que
les malades ayant une population virale homogène [35].
Malades traités
Dans un essai randomisé
[11] de l'interféron alfa-2b chez 16 malades avec une
hépatite aiguë C, les répondeurs avaient des
niveaux initiaux de l'ARN du VHC sensiblement plus bas que ceux
des non-répondeurs (0,44 vs 13 MEq/ml, p = 0,02 ; bDNA,
Chiron Corporation). Cependant, la prise en compte des symptômes
ou des facteurs identifiés chez les malades traités
pour une hépatite chronique C (âge, sexe ou génotype)
ou des facteurs spécifiques de l'hépatite aiguë
(symptômes, délai d'incubation) n'a pas été
correctement réalisée. Dans les essais non randomisés,
aucune caractéristique prédictive de réponse
au traitement n'a été identifiée [6] [24]
[30].
État
des connaissances sur les possibilités de traitement "
prophylactique "
Il n'existe aucun argument pour
recommander un traitement prophylactique juste après une
exposition au sang et avant la découverte d'une PCR positive
ou d'une augmentation des transaminases, que ce soit par injections
de gamma-globulines spécifiques ou non ou par administration
d'agents antiviraux. Il n'existe pas d'essais cliniques des gamma-globulines
publiés chez l'homme. Un travail expérimental chez
2 chimpanzés n'a pas montré de protection par l'injection
intraveineuse de gamma-globulines immunes une heure après
la contamination [36]. Les anticorps passivement transmis ont
disparu et l'antigène du VHC est apparu associé
à une augmentation de l'activité des aminotransférases.
Par rapport au chimpanzé témoin, les 2 chimpanzés
traités avaient une période d'incubation plus longue,
mais l'expression de l'hépatite était la même.
Recommandations
de traitement dans l'hépatite aiguë C
Des recommandations pour le traitement
d'un malade atteint d'une hépatite aiguë C sont suggérées
dans la figure
3. Si le contage est documenté
avec une PCR positive et si le malade est asymptomatique, les
recommandations sont de commencer immédiatement un traitement
contre le VHC sans faire de biopsie de foie, car la probabilité
du passage à l'infection chronique est élevée.
Bien que les essais randomisés versus groupe contrôle
n'aient démontré que l'efficacité de l'interféron
alfa à 3 millions d'unités 3 fois par semaine pendant
3 mois, nous suggérons d'utiliser le meilleur traitement
validé pour l'hépatite chronique C, c'est-à-dire
la combinaison interféron pégylé et ribavirine
[37] [38] à la posologie de l'autorisation de mise sur
le marché et pendant 24 semaines (interféron pégylé
1,5 mg/kg/semaine et ribavirine 11 mg/kg/jour).
Cette recommandation est principalement fondée sur les
similitudes entre l'hépatite aiguë prolongée
et l'hépatite chronique récente. Dans les essais
publiés, l'hépatite dite aiguë est traitée
après presque 24 semaines d'évolution en moyenne
(8 à 12 semaines d'incubation, puis 12 semaines de période
de suivi avec ou sans symptômes), ce qui est similaire
à une hépatite chronique C diagnostiquée
précocement. Il est donc très vraisemblable que
les meilleurs traitements de l'hépatite chronique "récente"
soient aussi les meilleurs traitements de l'hépatite aiguë
"prolongée". Les traitements de l'hépatite
chronique C ont progressé de façon spectaculaire
ces 10 dernières années avec actuellement 54 à
56 % de guérisons par le nouveau standard qui est la combinaison
ribavirine et interféron alfa pégylé [37]
[38].
Compte tenu de la difficulté de réalisation des
essais randomisés dans l'hépatite C aiguë,
il nous paraîtrait préjudiciable pour les malades
de ne pas tenir compte des progrès observés dans
l'hépatite chronique. Pour l'hépatite aiguë,
il a fallu 10 ans pour que des essais non randomisés suggèrent
que des posologies fortes d'interféron étaient
plus efficaces (disparition prolongée de l'ARN viral dans
75 % et 98 % des cas dans les deux essais principaux) que des
posologies faibles (32 % dans la méta-analyse) [6] [10]
[30]. Il serait un peu artificiel, pour ne pas dire ridicule,
de recommander des essais randomisés comparant successivement
la monothérapie par interféron standard à
la combinaison interféron standard et ribavirine, puis
à l'interféron pégylé en monothérapie,
puis à la combinaison interféron pégylé
et ribavirine. Les résultats d'une telle stratégie
seraient connus dans plusieurs années et probablement
après la mise sur le marché des nouvelles thérapies
comme les anti-protéases.
Enfin, on peut également craindre que l'interféron
standard non pégylé puisse être retiré
du marché dans les prochaines années, compte tenu
de sa moindre efficacité et de sa moins bonne commodité
d'emploi par rapport à la forme pégylée.
Une alternative serait de proposer l'interféron pégylé
en monotherapie pendant 24 semaines et de ne prescrire la ribavirine
chez les sujets ayant une PCR du VHC toujours positive à
la douzième semaine. Cette stratégie aurait l'avantage
d'être moins coûteuse et mieux supportée et
l'inconvénient d'être potentiellement moins efficace.
Chez les malades ayant une hépatite aiguë C symptomatique
(ictérique), nous suggérons la réalisation
d'une PCR du VHC 12 semaines après le début de
l'ictère. Si l'ARN du VHC reste détectable à
ce moment, nous suggérons un traitement de 24 semaines
par la combinaison interféron pégylé et
ribavirine. Cette stratégie évitera un traitement
inutile chez les malades qui guérissent spontanément
avant la douzième semaine après le début
de l'ictère et qui ne sont pas exceptionnels parmi ces
sujets symptomatiques. Chez les malades ayant un risque de contamination
d'autrui, comme les toxicomanes, un traitement immédiat
peut être proposé.
Chez les malades ayant une hépatite aiguë asymptomatique,
par exemple après un accident d'exposition au sang, nous
suggérons de commencer le traitement dès la découverte
d'un ARN viral positif en PCR et d'une activité des aminotransférases
élevée. Au décours d'un accident d'exposition
au sang, la recommandation est un suivi par un dosage de l'activité
des aminotransférases pendant un maximum de 6 mois, le
diagnostic d'hépatite C étant confirmé par
la positivité de l'ARN en PCR, après la découverte
d'une augmentation de l'activité des aminotransférases.
Les recommandations de suivi pendant et après le traitement
sont les mêmes que pour l'hépatite chronique.
Figure 1. Résumé de la méta-analyse des
essais de l'interféron alfa dans le traitement de l'hépatite
aiguë C [10].
Summary of a meta-analysis of randomized trials of interferon
alfa in the treatment of acute hepatitis C [10].
Figure 2. Négativation durable de l'ARN avec l'interféron
alfa dans l'hépatite aiguë C (*) (**). * Négativation
de l'ARN prolongée dans une méta-analyse des essais
randomisés de l'interféron alfa chez des sujets
ayant une hépatite aiguë C [10] . L'essai
de Viladomiu et al. [14] est exclu car les résultats
virologiques n'étaient pas donnés. OR = odds ratio.
** Figure conservée en anglais, car extraite du logiciel
de la collaboration Cochrane [10].
Sustained virological response with interferon alfa in acute
hepatitis C (*).
* Rates of sustained virological response in a meta-analysis
of randomized, controlled trials of interferon alfa in patients
with acute hepatitis C [10]. The Viladomiu et al. trial
[14] is excluded because virologic outcomes were not reported.
OR=odds ratio.
Figure 3. Algorithme proposé pour le traitement de l'hépatite
aiguë C. * Interféron pégylé (1,5
ug/kg/semaine) et ribavirine (11 mg/kg/jour). Ý
Répéter la PCR du VHC et l'activité des
aminotransférases tous les mois pendant 6 mois et tous
les 6 mois pendant un an. Si la PCR du VHC devient positive,
traiter par interféron pégylé et ribavirine.
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Gastroentérologie
clinique & biologique
