HEPATOBASE
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Mécanismes et cofacteurs de la fibrose au cours de l'infection virale C chronique
Pierre BEDOSSA (1)

(1)Service d'Anatomie Pathologique, CNRS ESA8067, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre

Gastroentérologie clinique & biologique 2002; 26: 163-167
© Masson, Paris, 2002

 

La fibrose hépatique est la principale complication de l'hépatite chroniqu C. Son terme évolutif, la cirrhose, est la responsable de la morbidité et de la mortalité de l'hépatite C [1]. Des progrès importants ont été accomplis dans la compréhension des mécanismes responsables de la fibrose hépatique grâce, en particulier, aux modèles animaux de fibrose et aux cultures des cellules étoilées du foie (CEF) [2] [3] [4]. Ces mécanismes n'ont pas de spécificité étiologique et, comme le confirment différents travaux, ils s'appliquent à l'hépatite C.

La fibrose dans l'hépatite C : un mécanisme de cicatrisation pathologique

Le foie réagit à l'agression par le virus de l'hépatite C (VHC) par une réaction inflammatoire dont l'un des composants est la fibrogenèse. La fibrogenèse est un processus dynamique caractérisé par la synthèse de molécules constitutives de la matrice extracellulaire (MEC), ensemble complexe de molécules protéiques (collagène, élastine), glycoprotéiques (fibronectine, laminine...) et de protéoglycanes organisées en réseaux tridimensionnels interconnectés [5]. Il s'agit d'un mécanisme non spécifique d'organe qui se pérennise tant que l'agent agresseur reste présent dans le foie et qui vise à limiter l'extension de la réaction inflammatoire. Il s'agit donc au début d'un mécanisme physiologique bénéfique pour l'organisme et qui fait partie intégrante du mécanisme de cicatrisation. La fibrose est un mécanisme pathologique consécutif à une fibrogenèse prolongée liée à la persistance du VHC dans le foie. La fibrose est caractérisée par le dépôt anarchique des molécules de la MEC et leur organisation en polymères complexes et peu solubles aboutissant à la perturbation de l'architecture hépatique [6].
Dans l'hépatite C, la fibrose débute autour de l'espace porte (fibrose périportale) pour s'étendre vers les espaces voisins et les veines centrolobulaires réalisant des septa ou ponts fibreux [7] [8] [9]. Le stade ultime du développement de la fibrose hépatique est la cirrhose, caractérisée par des bandes de tissu fibreux reliant entre elles la majorité des structures mésenchymateuses portales et centrolobulaires et isolant des nodules hépatocytaires. Une régénération hépatique peut s'associer ou survenir après l'installation de cette fibrose annulaire.

Fibrogenèse : les cellules étoilées du foie et leur activation

La fibrogenèse est étroitement liée à l'activation de cellules fibrocompétentes hépatiques dont les principales sont les CEF [2], [10] [11] [12]. Les CEF sont localisées dans l'espace de Disse entre les hépatocytes et la paroi sinusoïdale. Dans un foie normal, elles représentent 5 à 8 % de l'ensemble des cellules. Elles y stockent la vitamine A et établissent des connections étroites avec les cellules avoisinantes par l'intermédiaire de prolongements cytoplasmiques étoilés. Au cours de la fibrogenèse, les CEF subissent un processus d'activation. Leur phénotype quiescent, lipocytaire évolue vers un phénotype de type myofibroblastique ; les cellules perdent alors leurs vésicules de graisse, acquièrent un cytosquelette contractile caractérisé en particulier par l'expression de l'alpha-actine muscle lisse et produisent la majorité des constituants de la MEC [12].
Les CEF peuvent être isolées par des techniques de centrifugation et mises en culture [10]. Dans ces conditions, des CEF quiescentes acquièrent en quelques jours un phénotype activé reproduisant in vitro la transformation phénotypique observée en pathologie humaine. Ce modèle a permis une progression considérable dans la connaissance des mécanismes de régulation de la fibrogenèse hépatique. Il a été en particulier montré que le mécanisme d'activation des CEF qui sous-tend la fibrogenèse se décompose en deux phases distinctes : initiation où les CEF subissent l'influence de molécules activatrices libérées par les différentes cellules hépatiques lors de la réaction inflammatoire initiale (cytokines, chemokines, radicaux libres, constituants de la MEC) et évoluent vers un phénotype myofibroblastique et phase d'entretien où les CEF vont, parallèlement à leur transformation phénotypique, acquérir de nouvelles propriétés sous l'influence de facteurs de croissance. Ces principales propriétés sont la fibrogenèse [12], la prolifération [13], la contractilité [14], le chimiotactisme des leucocytes [15] et la dégradation du micro-environnement matriciel [16].
Ce mécanisme a été illustré également dans l'hépatite C où des CEF activées ont été mises en évidence par immunohistochimie à l'aide d'anticorps dirigés contre l'actine alpha-muscle lisse sur des biopsies de malades atteints d'hépatite chronique C active, marquage qui régressait partiellement après traitement antiviral [17] [18] [19]. Ces techniques morphologiques ont également permis de mettre en évidence in situ certaines molécules censées jouer un rôle dans l'activation des CEF, comme les produits de la péroxydation lipidique [20]. Le rôle de la péroxydation lipidique a été souligné dans un essai montrant une efficacité relative du d-alpha-tocopherol chez des malades atteints d'hépatite chronique C [21]. Le traitement par d-alpha-tocopherol chez 6 malades résistant à l'interféron induisait une régression des stigmates morphologiques et biologiques d'activation des CEF et de péroxydation lipidique, mais ne modifiait pas les paramètres cliniques, biologiques ou histologiques.
Le rôle du TGF-b, principal facteur de croissance impliqué dans la fibrogenèse, a été mis en évidence dans l'hépatite chronique C. Toutes les études concordent et montrent une élévation du TGF-b, qu'il soit détecté par immunohistochimie [22], [23], par hybridation in situ [24], RT-PCR dans le tissu (ARNm) [25] ou par test ELISA dans le sérum des malades atteint d'hépatite chronique C [26], [27]. Le CTGF, un médiateur de la fibrogenèse et dont l'expression est augmentée par le TGF-b, est également fortement exprimé au cours de l'hépatite chronique C [28]. Son niveau d'expression est globalement corrélé avec le degré de fibrose hépatique.

La fibrose : mécanismes et conséquences

Le développement d'une fibrose, conséquence de la fibrogenèse, est un tournant dans l'évolution de l'hépatite chronique. C'est le dépôt et l'organisation tissulaire des molécules de la MEC au sein du tissu hépatique. À l'échelle de la microscopie, la MEC s'organise en deux structures bien identifiées : des fibres et des membranes basales [6]. Les fibres sont constituées par un réseau réticulé comportant essentiellement des molécules de collagène. Ils forment l'architecture, le squelette de l'organe, mais jouent également un rôle complexe d'échange d'informations avec les cellules avec lesquelles ils rentrent en contact. Les autres structures identifiables en microscopie sont les membranes basales. Dans le foie normal, les membranes basales sont absentes dans l'espace de Disse au contact du pôle vasculaire des hépatocytes. L'une des modifications architecturales notable observée au cours du processus de fibrose hépatique dans l'hépatite C est le développement d'une membrane basale séparant les hépatocytes et le flux sanguin, perturbant les échanges entre le courant sanguin et les hépatocytes et réalisant la capillarisation des sinusoïdes. Cette anomalie est cependant moins courante dans les fibroses associées à l'hépatite C que dans d'autres hépatopathies chroniques, comme la maladie alcoolique [29].
Les fibres, ainsi que les autres composants de la MEC présents en excès au cours de la fibrose, jouent également un rôle de stockage de molécules très réactives (facteurs de croissance, cytokines) sous leurs formes inactives, mais susceptibles d'être activées suite à des modifications du micro-environnement [28], [30]. Lors du développement de la fibrose, il existe, d'une part, une augmentation quantitative de la MEC, mais également des modifications qualitatives dans la répartition de ses différents composants [31]. L'une des caractéristiques de la fibrose hépatique est la transformation d'une MEC lâche de type membrane basale en MEC réticulée et dense de type fibrillaire, beaucoup plus résistante à la dégradation enzymatique.

Cofacteurs associés au développement de la fibrose dans l'hépatite C

Dans l'hépatite chronique C, l'évolution de la fibrose et sa vitesse de progression sont très variables selon les individus. Des études épidémiologiques transversales et longitudinales ont permis d'isoler un certain nombre de cofacteurs cliniques associés à la vitesse de développement de la fibrose dans l'hépatite chronique C. Ces facteurs sont liés au virus, à l'environnement et à l'hôte. Le rôle délétère du sexe masculin, d'un âge élevé au moment de l'infection, d'une intoxication alcoolique, d'une coinfection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) a été particulièrement bien démontré et confirmé dans plusieurs études [32] [33] [34]. Les mécanismes cellulaires ou moléculaires d'intervention de ces cofacteurs dans les mécanismes de la fibrose liée au virus C ne sont pas encore élucidés. Les facteurs viraux, charge virale et génotype, ont été également étudiés, mais ils ne semblent pas être significativement associés à l'évolution de la fibrose. Les premières études suggéraient que le génotype 1b était associé à une maladie plus sévère. Des études plus récentes, prenant en compte d'autres facteurs, n'ont pas confirmé cette observation. Des études montrent une association entre l'hétérogénéité des quasi-espèces et l'importance de la fibrose. Les mécanismes en cause ne sont pas connus.
Les coinfections par les virus G ou TTV se sont montrées sans influence sur les mécanismes de fibrose et sur la sévérité des lésions histologiques chez les sujets non immunodéprimés [35], [36].
Nous insisterons ici principalement sur les cofacteurs histologiques éventuellement associés à la progression de la fibrose.

Lésions nécrotico-inflammatoires
L'ensemble des lésions inflammatoires et nécrotiques observées au cours de l'hépatite chronique C sont regroupées sous le terme d'activité ou grade de la maladie. À l'échelle morphologique, une hépatite chronique active associe à des degrés divers un infiltrat inflammatoire constitué de cellules mononucléées principalement lymphocytaires souvent organisées en agrégat dans l'espace porte, des lésions périportales le plus souvent discrètes caractérisées par la présence de lymphocytes débordant l'espace porte et associées à des lésions de nécrose hépatocytaire périportale (hépatite d'interface, nécrose parcellaire, piece meal necrosis), des amas nécrotico-inflammatoires localisés au sein du lobule hépatique et souvent de petite taille [7], [8].
Si ces critères morphologiques sont particulièrement bien définis, leur signification pathogénique et leur rôle dans la fibrogenèse restent ambigus dans l'hépatite C. L'infiltrat lymphocytaire et particulièrement les cellules T cytotoxiques se comportent comme des effecteurs des mécanismes de nécrose hépatique, probablement partiellement inefficaces dans la clairance virale [37]. Ils peuvent aussi interagir avec la fibrose en agissant soit comme des stimulants de la fibrogenèse (IL-6, IL-8), soit comme des modulateurs (IL-10, IFN-g) [38]. La majorité des travaux publiés suggèrent cependant que l'activité de l'hépatite serait un cofacteur délétère dans l'évolution de la fibrose. Ces travaux mettent en évidence soit une association des deux lésions (fibrose et activité) aussi bien dans les hépatites chroniques C de l'adulte que de l'enfant [39], soit le caractère prédictif de lésions histologiques d'activité sur le développement ultérieur de la fibrose chez des malades ayant eu plusieurs biopsies [41], [42]. Un lien de causalité entre inflammation et fibrose est également suggéré par le fait que lorsqu'il existe des signes nécrotico-inflammatoires, les CEF activées sont détectées principalement dans le voisinage immédiat de ces lésions inflammatoires [43]. On peut néanmoins soulever deux ordres d'arguments tempérant cette possible relation entre activité et fibrose
il existe globalement dans l'hépatite chronique C une discordance entre l'activité et la fibrose : la maladie est généralement histologiquement peu active alors qu'elle présente presque constamment des lésions de fibrose ;
une étude récente qui porte sur un très large effectif ne trouve pas de corrélation entre activité et vitesse de progression de la fibrose [34].
Fibrose
Deux études ont montré que, chez des malades ayant eu plusieurs biopsies, l'un des facteurs prédictifs du développement d'une fibrose ou d'une cirrhose est l'existence d'une fibrose déjà installée [24], [42]. Il faut donc considérer la possibilité d'une stimulation des mécanismes de fibrogenèse par la MEC fraîchement déposée.

Stéatose
La stéatose est fréquente dans les biopsies d'hépatite C. Son mécanisme n'est pas encore clairement établi. Elle serait liée en partie à un effet cytopathogène du virus qui pourrait interagir avec le métabolisme des lipides. La stéatose semble plus fréquente en cas de génotype 3. Des perturbations des métabolismes lipidiques et glucidiques observées chez ces malades pourraient être également impliqués [44]. Il existe, en effet, une relation significative entre l'index de masse corporelle et l'abondance de la stéatose chez les malades atteints d'hépatite chronique C [45]. De plus, plusieurs études ont montré une association significative entre stéatose et fibrose hépatique [45], [46] ou stéatose et progression accélérée de la fibrose [44]. Les mécanismes d'interaction ne sont cependant pas connus.

Le fer
La surcharge en fer est fréquente, mais modérée, dans l'hépatite chronique C [47] [48] [49]. Si, d'un point de vue mécanistique, on comprend aisément comment une surcharge en fer pourrait favoriser la fibrogenèse via la stimulation de la péroxydation lipidique, les résultats des études cliniques suggérant que la surcharge hépatique (en dehors d'une hémochromatose génétique associée) puisse influencer la vitesse d'évolution de la fibrose dans l'hépatite chronique C sont contradictoires. Plusieurs travaux ont montré, chez les malades atteints d'hépatite chronique C, qu'une surcharge intrahépatique en fer est associée à une évolution plus rapide vers la fibrose ou à des lésions histologiques plus sévères, indépendamment ou non de la présence d'une mutation hétérozygote du gène de l'hémochromatose. Néanmoins, le rôle causal de cette surcharge est discuté, car elle pourrait être simplement le stigmate d'une maladie plus inflammatoire ou d'une intoxication alcoolique associée, facteurs responsables en eux-mêmes d'une évolution plus rapide vers la fibrose [50]. Cependant, en cas de surcharge significative, il paraît logique d'envisager un traitement adapté.

Autres facteurs
Enfin, signalons, parmi les cofacteurs biologiques, le rôle délétère de certains polymorphismes génétiques dans la vitesse de progression de la fibrose chez les malades atteints d'hépatite chronique C dont les polymorphismes associés à une production élevée de TGF-b et d'angiotensinogène [51].

Régression de la fibrose et de la cirrhose virale C

Les modèles expérimentaux démontrent que la régression d'une fibrose, voire d'une cirrhose, est possible [52]. Cette régression nécessite une élimination de l'agent agresseur, situation qui peut être réalisée en clinique par les traitements antiviraux. Ainsi, le traitement par l'interféron ralentit la vitesse de progression de la fibrose chez les malades traités à degré constant des autres variables cliniques et virologiques, et ce en présence ou non d'un effet virologique complet [53], [54]. Dans ce mécanisme de régression intervient, d'une part, un arrêt de l'activation des CEF [17] et, d'autre part, la production d'enzymes impliquées dans la dégradation de la MEC, les métalloprotéases. Cependant, le dosage de ces enzymes dans le sérum ou dans le foie a produit des résultats contradictoires dans l'hépatite chronique C. Il semblerait que ces molécules constituent plus des marqueurs d'activation des CEF que des marqueurs associés ou prédictifs de la régression de la fibrose [56] [57] [58]. Des observations suggèrent la possibilité de régression d'une cirrhose constituée. Mais il faut tenir compte des limites de la biopsie pour le diagnostic de cirrhose et de sa régression. On peut émettre l'hypothèse que la régression soit possible en cas de cirrhose " jeune ". En revanche, la régression d'une cirrhose ancienne et constituée est plus hypothétique.

En conclusion, les mécanismes impliqués dans le développement de la fibrose au cours de l'hépatite chronique C sont ceux associés à une réaction inflammatoire prolongée liée à la persistance du VHC dans le foie. Ils sont maintenant bien connus et permettent d'envisager la mise au point de traitements adjuvants à visée antifibrosante qui de toute façon ne seront pleinement efficaces qu'en association avec l'éradication du virus. Il reste encore beaucoup de place pour de nouveaux cofacteurs rendant compte de la variabilité interindividuelle dans la vitesse de progression de la fibrose au cours de l'hépatite C.

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