Depuis l'introduction des tests de dépistage du virus de l'hépatite C (VHC), un grand nombre de données sur l'épidémiologie des infections liées à ce virus ont été acquises. Ainsi, on estime qu'environ 3 % de la population mondiale, soit 170 millions d'individus, sont infectés par le VHC [1]. En Europe, il existe un gradient nord-sud de la prévalence des anticorps anti-VHC allant de 0,5 % dans les pays du Nord, à près de 2 % dans les pays du pourtour méditerranéen. La France se situe à des taux intermédiaires. Outre l'estimation de sa prévalence, la surveillance de l'infection depuis 1990 a permis d'observer l'évolution des caractéristiques des nouveaux cas diagnostiqués et les modifications de l'épidémiologie liées notamment aux mesures prises pour combattre l'infection. Cependant, si le pic de l'épidémie virale C est maintenant passé, il reste à faire face, à moyen terme, à ses complications, cirrhose et cancer, dont l'incidence risque encore d'augmenter les 10 à 20 prochaines années. En nous limitant à la France, nous envisagerons successivement
a. les données de prévalence de l'infection,
b. les facteurs de risque d'infection par le VHC et leur rôle respectif dans le développement et la persistance de l'épidémie,
c. l'évolution des caractéristiques des malades diagnostiqués,
d. une estimation des cas incidents actuels, en termes de fréquence et de modes de contamination,
e. des hypothèses sur les perspectives de l'infection dans les prochaines décennies et leurs implications pour le traitement.
La prévalence de l'infection virale C en France
Elle a été estimée à 1,1 % à partir de différentes sources de données obtenues en 1994 : échantillon d'assurés sociaux volontaires à un examen de santé dans la région Centre, échantillon de femmes ayant terminé une grossesse dans les régions Ile-de-France et Provence-Alpes-Côte d'Azur, échantillon de sujets candidats à une transfusion autologue. Ainsi, il a été communément admis que 500 000 à 650 000 individus adultes résidant en France avaient des anticorps anti-VHC positifs, parmi lesquels 80 % étaient virémiques [2] [3] [4]. À cette époque, moins de 20 % des sujets connaissaient leur statut sérologique, les 80 % restants constituant le "réservoir" de sujets à dépister.
Aucune étude nationale n'a été menée depuis 1994 et, compte tenu du caractère dynamique de l'infection, il est aujourd'hui difficile d'estimer le nombre de malades infectés par le VHC (prévalence de l'infection), la proportion de sujets connaissant leur statut sérologique et ceux restant à dépister et la proportion de malades réellement pris en charge pour leur infection. Le caractère dynamique de l'épidémie est lié à différents facteurs. D'un côté, depuis une dizaine d'années, une diminution du nombre de nouveaux cas d'infection (baisse de l'incidence) a été constatée et des malades ont pu décéder soit de leur infection, soit d'autres causes, parfois avant même que le diagnostic de leur infection ait été porté (le taux de mortalité en France est > 1 % au-delà de 55 ans et le taux de mortalité à 5 ans après transfusion est > 20 %). D'un autre côté, un nombre croissant de malades est diagnostiqué, en raison du développement des stratégies de dépistage et de leur efficacité.
Les facteurs de risque de l'infection par le VHC
La transmission du VHC est essentiellement parentérale et résulte de la mise en contact direct du sang d'un sujet indemne avec le sang d'un sujet infecté.
La transfusion de produits sanguins
Elle a été la première cause reconnue et a joué un rôle majeur dans la diffusion de l'infection jusqu'en 1990 [5], [6]. Ces dix dernières années ont été marquées par une diminution progressive du risque d'hépatite post-transfusionnelle en rapport avec différents facteurs
a. l'introduction d'étapes d'inactivation virale dans la préparation des fractions coagulantes (1987) [7], puis des poches de plasma frais congelé (1992),
b. un ensemble de mesures prises pour l'éviction des donneurs du sang à risque : élimination des unités de sang provenant de sujets ayant une valeur de l'activité de l'alanine aminotransférase (ALAT) supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale et contenant des anticorps anti-HBc (1988), élimination des unités de sang contenant des anticorps anti-VHC par les tests de première génération (mars 1990), puis de deuxième génération (mars 1991), éviction des donneurs dont la valeur de l'activité de l'ALAT est strictement supérieure à la limite supérieure de la normale (1992), utilisation des tests anti-VHC de troisième génération (1993) et sélection clinique stricte des donneurs, allant jusqu'à éliminer du don du sang tout sujet ayant des antécédents transfusionnels ou ayant eu une endoscopie dans les six mois précédant le don du sang (1997)
. Toutes ces mesures ont permis de considérablement réduire le risque. Pour les produits labiles, le risque résiduel actuel est lié à la transfusion d'un sang qui aurait été prélevé pendant la période de silence sérologique précédant la séroconversion. Ce risque résiduel de transmission du VHC était estimé en France à la fin de 2000 à 1 pour 860 000 dons (IC 95 % = 1/430 000 à 1/3 300 000) [Pillonel J, Laperche S, communication personnelle], correspondant à la survenue d'environ 5 hépatites post-transfusionnelles par an. La mise en place, le 1er juillet 2001, du dépistage génomique viral systématique pour tout don du sang, s'il n'est pas coût-efficace [8], devrait encore réduire le risque résiduel de transmission par transfusion du VHC.
L'usage de drogue intra-veineuse
Ce mode de contamination s'est développé à la fin des années 60 dans une population jeune à prédominance masculine [9]. La pratique de partage des seringues était très fréquente avant l'épidémie du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), expliquant la forte séroprévalence du VHC chez les anciens usagers de drogue, estimée entre 50 et 80 % [10]. Malgré la prise de conscience du risque viral lié à l'épidémie VIH et l'autorisation de vente libre des seringues en pharmacie dès 1987, le risque de contamination par le VHC du fait de la toxicomanie n'a pas diminué aussi vite que le risque d'infection par le VIH. Sa persistance pourrait être liée au partage de seringue lors des premières injections ou d'une incarcération [11], ou au partage du petit matériel nécessaire aux injections (filtre, cuillère). La plus forte contagiosité du VHC que celle du VIH et sa résistance en dehors du milieu biologique peut expliquer cette importante contamination résiduelle. La mise à disposition récente de kits Steribox comportant également un petit matériel de préparation stérile pourrait permettre une diminution de la transmission entre usagers de drogue. Une étude anglaise récente [12] montre que la séroprévalence du VHC a fortement diminué depuis la mise en place de programmes de réduction des risques. Actuellement, elle se situe globalement à 30 % et à moins de 10 % chez les usagers britanniques récents (moins de 3 ans).
Les résultats ne sont pas aussi encourageants en France. Différentes enquêtes montraient en 1998 une prévalence variant de 40 à 60 % selon les régions [13]. Par ailleurs, des estimations récentes qui chiffrent à 150 000 les usagers de drogue susceptibles, à un moment, d'utiliser la voie intraveineuse, établissent que, chaque jour, 12 jeunes Français s'initient à la voie injectable et 10 sujets se contaminent ainsi avec le VHC. Cela correspondrait à une incidence annuelle d'environ 3 600 nouveaux cas en rapport avec la toxicomanie [14]. Les résultats préliminaires d'une étude effectuée dans des centres de prise en charge de toxicomanes dans la région Nord montre un taux de séroconversion de 6,4 % sur une période de neuf mois et ce, malgré l'information répétée sur les comportements à risque [15]. La diffusion du VHC semble également possible chez les usagers de drogue n'utilisant pas la voie intraveineuse, mais la voie intra-nasale. Le partage de la paille utilisée pour "sniffer", associé à des lésions de la muqueuse nasale, pourraient expliquer ce mode de contamination [16].
La contamination nosocomiale
Le rôle joué par la contamination nosocomiale est difficile à évaluer. La transfusion de sang ou autres produits sanguins peut être méconnue des malades, qu'il s'agisse de transfusions per-opératoires ou de perfusion de plasma en réanimation. En dehors des transfusions, la contamination nosocomiale relève essentiellement de l'utilisation de matériel mal désinfecté. Le risque de transmission de malade à malade, par l'intermédiaire d'objets souillés, a été bien démontré dans les centres d'hémodialyse chez des malades non transfusés [17] [18]. Il a été évoqué [19], puis démontré récemment [20], pour les endoscopies digestives avec biopsie. Il a aussi été démontré à l'occasion de l'utilisation inadéquate d'auto-piqueurs pour dosage de la glycémie [21]. Le mode de contamination nosocomial a pu être très fréquent entre 1950 et 1970, à une époque où les injections ou les actes chirurgicaux se faisaient avec du matériel non jetable et seulement stérilisé par chauffage et où les vaccinations pouvaient être faites " à la chaîne ". Une possible contamination après exposition nosocomiale est habituellement notée chez environ 20 % des malades pris en charge en milieu spécialisé [9]. Il est intéressant de noter que les malades chez lesquels un risque nosocomial d'infection a été identifié ou dont le mode de contamination est inconnu ont des caractéristiques démographiques, cliniques et virologiques similaires à celles des malades contaminés à la même époque par transfusion [22]. Des études cas-témoins effectuées dans plusieurs régions de France en population générale montre le rôle possible des contaminations nosocomiales. Elles rapportent ainsi une fréquence plus grande d'antécédents de certains actes médicaux ou chirurgicaux chez les sujets positifs pour le VHC que chez les témoins [23] [24], tels que endoscopies digestives, chirurgie urologique, fausses couches spontanées et interruption volontaire de grossesse. De façon plus précise, une étude italienne [25] montre le rôle possible des injections effectuées avant 1975, c'est-à-dire avant la diffusion en Italie des seringues à usage unique. En France, l'abandon des seringues en verre s'est fait dans les hôpitaux au début des années 70, bien qu'elles soient restées utilisées encore plus de 10 ans pour les prélèvements artériels. Aujourd'hui, un meilleur respect des règles d'hygiène universelles et des recommandations de désinfection du matériel médical non jetable ainsi que le développement du matériel à usage unique devraient permettre à terme une quasi-disparition de ce type de risque nosocomial. À côté de la transmission de malade à malade, d'exceptionnels cas de transmission de médecin à malade ont été rapportés, à l'occasion d'interventions chirurgicales sanglantes [26].
Les autres modes de transmission
L'exposition professionnelle, liée à une blessure accidentelle avec du matériel souillé, est un mode de transmission mineur du VHC. Estimé habituellement entre 3 et 5 %, le risque de contamination après accident avec exposition au sang pourrait atteindre 10 % quand le sujet source est très virémique [27]. Cependant, la prévalence des anticorps anti-VHC chez les professionnels de santé n'est pas différente de celle de la population générale [28]. La diminution des hépatites C d'origine professionnelle passe par trois facteurs
a. une diminution du risque, notamment par éviction des gestes à risque [proscription des manoeuvres de recapuchonnage, utilisation de conteneurs pour aiguilles usagées et de matériel sécuritaire à usage unique] ;
b. respect des recommandations lors d'un accident avec exposition au sang (nettoyage de la blessure, déclaration, surveillance) ;
c. traitement précoce des hépatites aiguës virales C, limitant le risque de passage à la chronicité [29], [30].
En fait, le respect des recommandations apparaît un élément primordial, puisque le suivi des accidents d'exposition au sang avec malade source VHC positif effectué depuis plusieurs années dans les hôpitaux de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris et les hospices civils de Marseille montre un taux de séroconversion de 0 % [31].
La transmission familiale du VHC correspond à trois différents modes mineurs de contamination. La transmission entre partenaires sexuels a été initialement évoquée devant la constatation d'une séroprévalence plus élevée chez les partenaires de sujets séropositifs que dans la population de donneurs de sang. Ces études de séroprévalence transversales permettent difficilement d'affirmer que la transmission du VHC est réellement sexuelle, par l'intermédiaire des sécrétions biologiques. En effet, si l'ARN du VHC a été mis en évidence dans le sang menstruel des femmes infectées, il n'a pas été trouvé dans les sécrétions vaginales et sa présence dans le sperme est inconstante ; quand le virus y est trouvé, c'est à des concentrations 10 à 100 fois plus faibles que dans le plasma. La séropositivité des partenaires pourrait être le fait d'un facteur de risque commun au couple ou du partage d'objets de toilette contaminés.
La transmission entre sujets vivant sous le même toit pourrait être également liée au partage d'objets de toilette responsables de petites plaies. Elle pourrait être favorisée par une promiscuité forte et des conditions d'hygiène défectueuses. La transmission mère-enfant a été bien démontrée. Sur l'ensemble des séries européennes publiées, le risque de transmission est faible. Il a été estimé à 5 % en l'absence de co-infection par le VIH, mais il pourrait atteindre 10 % en ne prenant en compte que les mères virémiques. Le risque est beaucoup plus élevé (20 à 30 %) quand les mères sont co-infectées par le VIH. La transmission du VHC dans ce cas est indépendante de celle du VIH. La contamination du nouveau-né semble liée notamment à l'importance de la charge virale chez la mère et survenir le plus souvent au moment de la naissance. Elle pourrait être favorisée par l'utilisation de forceps au cours des accouchements longs et difficiles [32] et diminuée en cas de césarienne programmée [33], mais les études sont encore insuffisantes pour recommander la pratique systématique d'une césarienne. L'allaitement n'apparaît pas comme un risque supplémentaire de transmission du VHC et n'est donc pas contre-indiqué.
Les co-infections par le VHC et le VIH
De par leur voie de transmission commune, la co-infection par le VHC et le VIH est fréquente. Une infection par le VHC touche ainsi 10 à 30 % des sujets infectés par le VIH. Si l'infection virale C ne semble pas avoir d'influence sur la progression de l'infection VIH, à l'inverse, l'infection VIH a un effet néfaste sur l'infection VHC. Une augmentation de la réplication du VHC, et donc de la charge virale C, est habituelle, pouvant rendre compte d'une plus fréquente transmission mère-enfant ou sexuelle du VHC.
Des modes de transmission encore non identifiés
Dans environ 20 % des cas, le mécanisme de la transmission du VHC demeure inconnu. Plusieurs hypothèses peuvent être émises
a. un facteur de risque dissimulé par le malade (usage de drogue) ;
b. un facteur de risque méconnu ou oublié [transfusion] ;
c. une transmission percutanée méconnue, qu'il s'agisse de soins médicaux ou dentaires anciens, de pratiques telles que les vaccinations de masse ou les scarifications rituelles dans les pays à forte prévalence du VHC, ou autres modes anecdotiques (barbier, rixe, dopage et probablement tatouage et percing)
d. un mode de transmission non encore identifié, que la multiplicité des études épidémiologiques rend de plus en plus improbable.
Ces modes de transmission inconnus posent problème pour le dépistage de l'infection virale C.
Modes résiduels de transmission du VHC
Finalement, quels sont actuellement les modes de transmission du VHC ? Les hépatites post-transfusionnelles sont devenues exceptionnelles. Depuis longtemps, le développement du matériel à usage unique et une meilleure connaissance des modalités de stérilisation du matériel médico-chirurgical ont contribué à fortement réduire le risque nosocomial, bien qu'on ne puisse exclure la persistance de fautes de désinfection. La transmission mère-enfant ne représente que quelques centaines de nouveaux cas par an [34]. À l'inverse, la contamination en rapport avec l'utilisation intra-veineuse de drogue n'a probablement pas diminué. Bien qu'il s'agisse d'une population sélectionnée et que les résultats puissent être différents en 2002, l'étude, sur la période 1997-2000, des 51 donneurs de sang récemment infectés (séroconversion entre deux dons) apporte des renseignements sur les facteurs résiduels possibles. Elle relève les facteurs potentiels suivants : usage de drogue intraveineux 18 %, endoscopie 16 %, petite chirurgie sans transfusion 21 %, exposition professionnelle 6 %, partenaire VHC positif 14 %, pas de facteur identifié 25 % [Laperche S, communication personnelle]. Ces facteurs de risque potentiels mériteraient d'être authentifiés par l'étude d'un groupe témoin de donneurs de sang appariés et non infectés par le VHC.
Relation entre la source présumée d'infection et le génotype du VHC
Il est bien établi que les six principaux génotypes du VHC ont une répartition géographique qui leur est propre. Ainsi, en Europe de l'Ouest et notamment en France, le génotype le plus fréquent est le génotype 1 (1b et 1a), suivi du génotype 3 et du génotype 2. Il a également été montré une forte relation entre le mode présumé de contamination et les génotypes [22], [35]. Le génotype 3 et, dans une moindre mesure, le génotype 1a sont plus fréquents chez les sujets contaminés par usage de drogue, tandis que le génotype 1b et, dans une moindre mesure, les génotypes 1a et le 2 sont observés chez les malades transfusés. L'étude des génotypes nous permet également de suivre l'épidémie virale C et la répartition des modes de contamination au cours du temps. On observe ainsi chez les malades contaminés plus récemment une diminution des génotypes 1b et 2, au profit des génotypes 3 et 1a et plus récemment du génotype 4 lié à l'immigration africaine et la diffusion dans des groupes d'usagers de drogue figure 1 (données complémentaires non publiées de l'étude du GEMHEP [35]). L'étude des génotypes constitue ainsi un moyen de surveillance des populations. L'étude plus précise des souches virales et de leur lien phylogénique permet d'établir des preuves moléculaires de transmission, notamment nosocomiale [20].
Évolution de l'épidémiologie des infections liées au VHC
Dans les premières années qui suivirent la mise à disposition des tests de dépistage des anticorps anti-VHC, le diagnostic d'hépatite C a été porté prioritairement chez des malades symptomatiques ou ayant une activité des aminotransférases élevée et moins souvent à l'occasion d'un don du sang. À partir de 1996, les incitations au dépistage émanant de la Direction Générale de la Santé ont conduit à une modification de la connaissance de l'épidémiologie des infections à VHC. Dans les différentes régions de France où des données sont disponibles, le diagnostic d'infection à VHC se fait de plus en plus fréquemment en médecine de ville, par un dépistage orienté sur l'existence de facteurs de risque. Les résultats des enquêtes de dépistage montrent que la prévalence des anticorps anti-VHC dans les populations testées sur des facteurs de risque varie de 3 à 7 % selon les régions, supérieure à la prévalence de 1 % de la population générale. Le dépistage concerne aujourd'hui des sujets plus souvent asymptomatiques, chez lesquels les fréquences relatives des différents facteurs de risque de contamination sont probablement plus représentatives de la réalité. On observe en effet une diminution des hépatites post-transfusionnelles nouvellement prises en charge (actuellement 34 %) et une augmentation des hépatites secondaires à l'usage de drogue qui représente maintenant le mode principal de contamination [48 %], surtout chez les hommes (63 %) [36]. Il est également important de noter que les lésions hépatiques au moment de la prise en charge apparaissent moins sévères, comme en témoigne la diminution de la fréquence des cirrhoses qui est d'environ 10 % aujourd'hui parmi les malades biopsiés contre 20 % au début des années 90 [9]. La fréquence moindre des cirrhoses ne semble pas liée à un diagnostic plus précoce, celui-ci se faisant actuellement en moyenne 15 ans après l'exposition au VHC.
D'après les résultats de l'enquête nationale " une semaine donnée " [37], le nombre de nouveaux malades diagnostiqués (ou pris en charge en milieu hospitalier) peut être estimé entre 15 000 et 18 000 par an. Ces résultats sont concordants avec les extrapolations que l'on peut faire à partir des données des registres d'hépatite C (Bourgogne, Franche-Comté). Ils montrent qu'il existe environ 25 nouveaux cas diagnostiqués par an pour 100 000 habitants [38]. Pourtant, l'analyse des nouveaux cas diagnostiqués dans le cadre de ces registres indique qu'il existe une déperdition de malades à différentes étapes de la prise en charge : prise en charge en milieu spécialisé (80 %), biopsie hépatique (34 %), traitement (22 %) [Hillon P, communication personnelle].
L'incidence actuelle de l'infection par le VHC en France
L'incidence réelle de l'infection par le VHC est bien différente de celle des nouveaux cas diagnostiqués. Elle correspond aux nouvelles contaminations, authentifiées par la mise en évidence d'une séroconversion. Le diagnostic, à ce stade, reste exceptionnel et le délai entre la contamination et la reconnaissance de l'infection est le plus souvent de plusieurs années. Les modes actuels de contamination sont principalement, comme nous l'avons vu plus haut, la toxicomanie et beaucoup plus rarement les accidents professionnels avec exposition au sang. Les contaminations d'origine nosocomiale restent possibles, mais elles sont très difficiles à quantifier. L'incidence actuelle de l'infection n'est donc pas connue avec précision. Une approche de cette incidence a été en partie faite à partir des séroconversions observées chez des donneurs de sang réguliers. Son estimation à partir des données de 1994 à 2000 serait au minimum de 1 000 nouveaux cas pour 3 ans (environ 350 cas par an) dans la population des 20-64 ans [39]. Plus intéressante est l'estimation faite dans la population des usagers de drogue. Comme indiqué plus haut, il pourrait survenir en France 10 nouvelles séroconversions par jour dans cette population [14]. Ainsi, l'incidence de l'hépatite C en France pourrait être actuellement d'environ 5 000 cas par an, dont plus de 70 % chez des usagers de drogue. Ces hypothèses sont difficiles à vérifier en l'absence de données, même fragmentaires, disponibles.
Perspectives
L'infection virale C est une infection chronique et évolutive dont la morbidité et la mortalité sont, de fait, décalées par rapport à la date de contamination. Ainsi, bien que l'incidence de l'infection ait fortement diminué depuis 1990 [cette diminution est estimée à 80 % aux États-Unis], une répercussion significative sur la baisse de la prévalence demandera plusieurs décennies, temps correspondant à l'espérance de vie moyenne des malades après contamination. La confrontation des données d'incidence et des données de prévalence a permis à Armstrong et al. [40] de proposer une modélisation de la prévalence de l'infection virale C aux États-Unis figure 2. Elle montre que, si le pic de prévalence a probablement été atteint entre 1995 et 2000, la baisse sera lente jusqu'à 2030. De façon plus intéressante, elle montre que le nombre de malades caractérisés par une durée d'infection supérieure à 20 ans va continuer à augmenter jusqu'en 2010-2020. C'est justement chez ces sujets infectés de longue date que le risque de complications (cirrhose, carcinome hépatocellulaire) est le plus élevé. À partir de données françaises, Deuffic et al. ont modélisé la mortalité par cancer du foie lié au VHC [41] et ont montré un risque d'augmentation important jusqu'en 2015, notamment chez l'homme où la mortalité serait multipliée par 2 entre 1990 et 2015. Les observations des médecins prenant en charge les malades atteints d'hépatite C confirment toutes l'augmentation récente de l'incidence et de la mortalité par cancer du foie.
Ces différentes modélisations pessimistes ne prennent toutefois pas en compte un paramètre important : le traitement de l'infection virale C. L'efficacité des stratégies thérapeutiques récentes peut en effet inverser les tendances prédites grâce à
a. l'éradication du virus chez environ 50 % des malades naïfs traités, diminuant ainsi la prévalence de l'infection ;
b. un possible ralentissement de l'évolution histologique chez les malades non répondeurs virologiques, diminuant le risque de cirrhose, donc de cancer ;
c. un possible effet anti-cancéreux de l'interféron chez les malades cirrhotiques.
L'effet positif du traitement sur la morbidité attendue sera d'autant plus important que le dépistage sera plus efficace et qu'il sera associé à une prise en charge optimale des malades diagnostiqués.
Conclusion
Si l'on peut raisonnablement penser que le pic de prévalence de l'infection à VHC est passé, un très grand nombre de malades infectés avant 1990 sont encore à dépister et à prendre en charge. La poursuite des enquêtes menées au sein des réseaux permettra de mieux prévoir les besoins pour les prochaines années, en termes de traitements antiviraux, de prise en charge des complications des cirrhoses [incluant les cancers] et de transplantation hépatique. Par ailleurs, des efforts de dépistage, mais également de prévention doivent être faits en direction des populations les plus à risque de nouvelles infections, notamment les usagers de drogues.
Figure 1. Distribution des génotypes du VHC en fonction de la période présumée de contamination (données GEMHEP 1998, non publiées).
Distribution of HCV genotypes according to presumed period of contamination (GEMHEP 1998 data, not published).
Figure 2. Projection de l'évolution de la prévalence de l'infection VHC, globalement et chez les malades infectés depuis plus de 20 ans (d'après Armstrong et al. [40]).
Projected prevalence of HCV infection, globally and in patients infected for more than 20 years (after Armstrong et al. [40]).
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