Les maladies alcooliques du foie sont reconnues comme un problème majeur de santé publique en France du fait de leur prévalence élevée. L'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), dont la prévalence est également élevée en France, est ainsi relativement commune chez des sujets ayant une consommation excessive de boissons alcoolisées. De nombreuses études ont donc analysé les interactions entre ces deux maladies. Ces interactions peuvent concerner l'épidémiologie, la réplication virale, les lésions histologiques du foie, l'évolutivité de l'hépatite C, la pharmacologie des médicaments antiviraux et la réponse au traitement. Ce sont ces différents aspects qui seront développés dans cette mise au point.
Épidémiologie de l'hépatite C chez le sujet alcoolique
Prévalence de l'infection par le VHC chez les sujets alcooliques
La prévalence de l'infection par le VHC est élevée chez les sujets ayant une consommation excessive de boissons alcoolisées. Même si les études initiales qui utilisaient des tests ELISA de première génération ont probablement surestimé la prévalence [1], les études plus récentes utilisant les tests d'immunoblot recombinant (RIBA I et II) et l'amplification génique par réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ont montré une prévalence significativement plus élevée de l'infection par le VHC chez le sujet alcoolique par rapport au sujet abstinent. Les premières études avaient ainsi rapporté une prévalence de 37 % en Italie avec le test ELISA ; parmi ces 37 %, 86 % des individus étaient positifs en RIBA, soit 31 % [2]. Plus récemment, dans les pays scandinaves, sur 201 sujets alcooliques testés de façon prospective, 14 % avaient une sérologie du VHC positive vis-à-vis du VHC et 79 % d'entre eux une PCR positive [3]. En 1996, Rosman et al. ont rapporté que 10 % des sujets consultant pour un sevrage, sans facteur de risque de contamination par le VHC trouvé, étaient positifs en ELISA 2 et en RIBA [4]. L'étude la plus large a porté sur 296 vétérans américains consommant de l'alcool. Parmi eux, 18 % avaient une sérologie positive. Aucun facteur de risque de contamination n'a été trouvé chez 42 % d'entre eux [5]. Chez les alcooliques ayant une maladie du foie symptomatique, la prévalence de l'infection par le VHC est plus importante qu'en l'absence de symptômes (43 % versus 10 %) [6]. De plus, la prévalence des anticorps anti-VHC augmente avec la gravité de la maladie hépatique figure 1 [7].
Inversement, le fait qu'un sujet alcoolique sache qu'il a une sérologie positive vis-à-vis du VHC influe sur sa consommation d'alcool en la diminuant [8]. Toutefois, on estime que le nombre de sujets arrêtant leur consommation d'alcool à l'annonce d'une sérologie positive n'atteint pas 50 % [9].
Il n'existe pas d'explication claire à l'augmentation de la prévalence de l'infection par le VHC chez l'alcoolique. Plusieurs auteurs ont suggéré que l'infection était liée à un antécédent de toxicomanie par voie intraveineuse [10], [11]. D'autres précisent que la prévalence reste élevée même lorsque les malades ayant des antécédents d'exposition au sang ou de toxicomanie intraveineuse sont rigoureusement exclus [2] [3] [4] [5] [6], [12].
Génotype, sérotype et alcool
Aucune étude n'a recherché s'il existait un génotype du VHC particulier chez le sujet alcoolique. Une seule étude a suggéré que le génotype 2 pourrait jouer un rôle plus important que les autres dans la progression de la maladie hépatique vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC) chez l'alcoolique [13]. Une autre étude a rapporté que les techniques de sérotypage pourraient être plus difficiles à utiliser chez les sujets alcooliques par rapport aux sujets abstinents [14].
Mécanismes des interactions alcool-VHC
Effets de l'alcool sur la virémie
La majorité des études montrent qu'une consommation excessive de boissons alcoolisées entraîne une augmentation de la virémie. Oshita et al. ont observé que la virémie était significativement plus élevée chez les malades consommant régulièrement de l'alcool que chez les consommateurs occasionnels [15]. D'autres études plus récentes ont confirmé ce résultat [9], [16]. Pessione et al. ont de plus montré l'existence d'une corrélation nette entre la consommation d'alcool, la semaine précédant la mesure de la virémie, et la virémie elle-même figure 2 [16]. Enfin, Cromie et al. ont souligné que la virémie pourrait diminuer à l'arrêt d'une consommation d'alcool supérieure à 30 g/jour [17]. En revanche, un sevrage d'une consommation inférieure à 10 g/jour ne modifiait pas la virémie dans cette étude [17]. Sata et al. ont également montré que le sevrage entraînait une diminution de la virémie, d'environ un facteur 10, chez 50 % des malades [18]. Toutefois, cette même étude n'avait pas trouvé de différence de virémie entre les malades alcooliques et abstinents [18]. Deux autres études plus récentes n'ont pas non plus retrouvé de relation entre virémie et consommation d'alcool : Khan et al. ont récemment comparé la virémie des malades consommant plus de 80 g d'alcool par jour à ceux en consommant moins de 80 [19] et Anand et al. ont comparé la virémie de 50 malades consommant plus de 80 g d'alcool par jour depuis plus de 5 ans à 18 malades abstinents [20]. La charge virale n'était pas différente dans les groupes comparés. Enfin, Tanaka et al. n'ont pas trouvé de modification de la virémie après sevrage [13]. Il est difficile d'expliquer les discordances entre les différentes études sur l'effet de l'alcool sur la virémie. Plusieurs hypothèses peuvent être suggérées, par exemple des erreurs à l'interrogatoire sur la consommation d'alcool qui est souvent minimisée par les malades, des modifications de la consommation au moment de l'entrée dans les études ou un manque de puissance des tests statistiques utilisés. Il est également possible que certaines différences soient liées aux tests employés pour la quantification de la virémie.
Les publications sur l'association entre la charge virale intrahépatique et la consommation d'alcool sont peu nombreuses. Haydon et al. n'ont pas trouvé de corrélation entre la charge virale intrahépatique, la virémie et la consommation d'alcool [21]. Seule une étude sous forme de résumé a montré une corrélation précise entre la consommation d'alcool et la charge virale intrahépatique [22].
Effets de l'alcool sur la réponse immunitaire
Les mécanismes par lesquels la consommation d'alcool pourrait moduler la réplication du VHC ne sont pas clairs. Plusieurs études chez l'animal ont montré qu'une consommation excessive d'alcool pourrait moduler la réponse immunitaire. Geissler et al. ont comparé l'immunité à médiation cellulaire et humorale de souris alcoolisées et immunisées contre la protéine de capside du VHC à des souris non alcoolisées, mais également immunisées contre la protéine de capside du VHC. Chez ces souris, la consommation chronique d'alcool inhibait les cellules T helper, l'activité cytotoxique médiée par les lymphocytes et réduisait la sécrétion des cytokines (interféron g et IL-2) [23]. Ces effets immunosuppressifs régressaient à la reprise d'un régime alimentaire dépourvu d'alcool. De plus, la co-administration d'un vecteur d'expression de l'IL-2 ou du GM-CSF avec de l'alcool restaurait l'immunité à médiation cellulaire [23]. La même équipe a trouvé des résultats voisins en immunisant les souris contre la protéine NS5 et non plus contre la capside du VHC [24]. Très récemment, il a été suggéré in vitro que la protéine de capside du VHC et l'alcool pourraient tous deux activer le facteur transcriptionnel NF-ÎB (qui a un rôle majeur dans la réponse inflammatoire, la régénération et la transformation tumorale hépatiques), mais par des voies de signalisation différentes [25]. Les effets de la capside du VHC et de l'alcool seraient additifs et pourraient induire une augmentation de la réponse inflammatoire [25].
Effets de l'alcool sur l'apoptose
Une seule étude s'est intéressée aux effets de l'alcool sur l'apoptose des hépatocytes chez des malades infectés par le VHC. Cette étude a montré que l'apoptose des hépatocytes de malades infectés par le VHC était significativement augmentée chez les sujets consommant plus de 30 g d'alcool par jour par rapport aux malades en consommant moins de 10. De plus, l'expression de Bcl-2, un inhibiteur de l'apoptose, n'était pas retrouvée chez les malades ayant une consommation élevée d'alcool alors qu'elle était présente chez les autres [26]. Toutefois, il faut souligner que l'activation de NF-ÎB décrite sous l'effet de la capside du VHC et de l'alcool pourrait théoriquement avoir pour conséquence d'inhiber l'apoptose [25].
Effets de l'alcool sur la progression de l'hépatite chronique C
Effets de l'alcool sur les enzymes hépatiques
Comme pour la virémie, une majorité d'études montrent une tendance à une élévation de l'activité sérique de l'alanine aminotransférase (ALAT) chez les malades infectés par le VHC et ayant une consommation excessive d'alcool. Toutefois, d'autres études ne retrouvent pas de différence.
Katakami et al. ont montré que l'activité de l'ALAT était significativement plus élevée chez les malades ayant une consommation modérée d'alcool et un taux élevé d'anticorps anti-VHC (>=212) par rapport aux malades ayant un taux d'anticorps anti-VHC inférieur à 212 [27]. Ohta et al. ont rapporté des résultats voisins dans une autre étude [28]. De plus, il a été montré, comme pour la virémie, que l'arrêt de l'alcool chez des malades en consommant plus de 30 g par jour entraînait une diminution de l'activité de l'ALAT [17]. Cette amélioration n'apparaissait que pour des consommations notables d'alcool de plus de 10 g/jour [17]. Khan et al. n'ont pas retrouvé de différence du taux de l'activité de l'ALAT en cas d'infection virale C entre des sujets consommant plus de 80 g d'alcool par jour et ceux en consommant moins de 80 g par jour [19]. Sur une autre série de malades, Oshita et al. n'ont pas non plus retrouvé de différence [15].
Effets de l'alcool sur les lésions histologiques
La présentation histologique de l'hépatite C chez les malades ayant une consommation excessive de boissons alcoolisées semble être souvent la même que chez les malades abstinents. Une étude japonaise sur 46 sujets alcooliques ayant une infection chronique par le VHC a montré la présence de follicules lymphoïdes (34,7 %) et d'agrégats portaux (93,3 %), de modifications nécrotico-inflammatoires (76,1 %) dans le parenchyme et un infiltrat lymphocytaire dans les sinusoïdes (83,7 %) [29]. Une autre étude japonaise a montré que l'ingestion d'alcool avait peu d'effet sur les lésions histologiques liées à l'infection par le VHC [30]. Et une étude italienne, plus ancienne, a montré des résultats similaires [2]. Ces modifications suggèrent que chez la majorité des sujets alcooliques infectés par le VHC, les lésions hépatiques sont plutôt liées au virus qu'à l'alcool [29]. Toutefois, Nalpas et al. ont montré que des malades virémiques pouvaient avoir des lésions typiques de maladie alcoolique du foie [31]. Sur un petit groupe de malades, Sachithanandan et al. ont recherché si une faible consommation d'alcool pouvait modifier l'examen anatomopathologique du foie. Ces auteurs ont montré une tendance, non statistiquement significative sur de faibles effectifs (28 malades), à une augmentation des scores d'inflammation, de fibrose et de Knodell chez des malades ayant une consommation quotidienne d'alcool [32]. Sur un effectif plus important, Anderson et al. ont récemment confirmé cette tendance en montrant que l'infection par le VHC de malades alcooliques conduisait à une augmentation statistiquement significative des scores d'inflammation, de nécrose et de fibrose [33].
Effets de l'alcool sur la progression de l'hépatite chronique C vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire
Effets de l'alcool sur l'évolution vers la cirrhose
S'agissant de l'évolutivité de l'hépatite chronique C, il est important de souligner qu'elle peut être influencée par de nombreux facteurs confondants, comme l'âge du malade au moment de l'infection et la durée de l'infection et éventuellement la quantité de virus inoculé, c'est-à-dire le mode de contamination, transfusion ou toxicomanie [34] [35] [36].
La principale étude sur l'histoire naturelle de la fibrose chez les malades infectés par le VHC a trouvé, sur 2 235 malades infectés par le VHC et ayant une biopsie hépatique, 3 facteurs indépendants associés à une progression vers la fibrose : l'âge > 40 ans au moment de l'infection, le sexe masculin et une consommation d'alcool > 50 g/jour, quel que soit l'âge au moment de l'infection ou la durée de l'infection figure 3 [37]. Sur un nombre plus faible de malades (234), Ostapowicz et al. ont retrouvé les mêmes facteurs associés à la fibrose [38].
D'autres études se sont plus particulièrement intéressées aux effets de différentes quantités d'alcool consommées. L'intervalle de temps entre une contamination par transfusion et le diagnostic de CHC sur cirrhose pourrait être plus court chez les malades consommant une quantité importante d'alcool (> 46 g/jour) que chez les malades abstinents ou ayant une consommation moins importante d'alcool (< 46 g/jour) (26 ± 6 ans versus 31 ± 9 ans) [34]. Toutefois, les auteurs de cette étude n'avaient pas montré que l'intervalle de temps pour le développement d'une cirrhose, sans CHC, était différent. Une autre étude portant sur 6 664 malades a montré que la consommation excessive d'alcool, définie par plus de 6 verres/jour chez l'homme et 5 chez la femme pendant plus d'un an, augmentait le risque de développer une cirrhose par rapport aux abstinents (34,9 % versus 18,2 %), quel que soit le mode de contamination par le virus [39]. Des résultats similaires ont été publiés par une autre équipe française, qui précisait que le risque de cirrhose était augmenté, même lorsque la consommation d'alcool était faible (< 30 g/jour) [40]. Wiley et al. ont également trouvé dans une étude rétrospective sur 176 malades infectés par le VHC un risque augmenté d'un facteur 2 à 3 de développer une cirrhose ou une maladie hépatique décompensée en cas de consommation excessive d'alcool [41]. Ce risque augmentait surtout après 20 ans d'exposition au VHC. Dans une étude de cohorte allemande, 838 malades ont été suivis pendant 50 ± 27 ans. Chez ces malades, la survie était diminuée en cas de cirrhose, de durée prolongée de l'hépatite chronique C, de contamination par toxicomanie et de consommation d'alcool supérieure à 80 g/jour. Le risque relatif de décès, de transplantation hépatique et de complication de la cirrhose était de 2,3 chez les malades consommant plus de 80 g/jour d'alcool [42].
Corrao et al. ont montré que le risque de développer une cirrhose augmentait avec la quantité d'alcool ingérée [43]. L'alcool entraînait un risque additif de développer une cirrhose chez les malades infectés par le VHC pour une consommation inférieure à 50 g/jour et un risque synergique si la consommation dépassait 125 g/jour [43]. Alemy-Carreau et al. suggèrent que le risque de développer une cirrhose est, d'un point de vue statistique, additif et non synergique [44]. Enfin, Pessione et al. ont montré qu'une consommation d'alcool, même faible (140 g/semaine), augmentait le risque de fibrose [16].
En résumé, l'association entre l'infection par le VHC et la consommation d'alcool semble donc augmenter le risque de fibrose et de cirrhose. Toutefois, le rôle propre de chacun des deux facteurs n'est pas clair. Dans l'étude d'Aderson et al. qui montrait que l'infection par le VHC de sujets alcooliques conduisait à une augmentation statistiquement significative des scores d'inflammation, de nécrose et de fibrose [33], la fréquence des cirrhoses en cas d'alcoolisme était plus élevée chez les sujets non infectés par le VHC que chez les sujets infectés. Les auteurs concluaient alors que le risque de développer une cirrhose dépendait plus de la consommation d'alcool que du statut sérologique vis-à-vis du VHC [33]. Même si l'interaction entre le VHC et l'alcool semble augmenter le risque de fibrose et de cirrhose, il est important de souligner que ce risque reste faible et nécessite une longue durée d'exposition aux deux facteurs de risque [45].
Enfin, très récemment, Freeman et al. ont repris systématiquement toutes les études épidémiologiques de plus de 20 cas sur les facteurs de risque de cirrhose chez les malades infectés par le VHC. Les critères d'inclusion des études étaient la présence d'informations sur la durée de l'infection et l'âge des sujets. Cinquante-sept études sur 145 ont ainsi été incluses. Les facteurs associés à une progression plus rapide vers la fibrose et la cirrhose étaient l'âge élevé au moment de l'infection, le sexe masculin et une consommation élevée d'alcool (> 30 à 50 g/jour) [46].
Effets de l'alcool sur l'évolution vers le carcinome hépatocellulaire
Chez les malades ayant une cirrhose, la consommation d'alcool pourrait augmenter le risque de complication et notamment d'évolution vers le CHC [47]. La survenue d'un CHC chez les malades infectés par le VHC semble être plus importante chez les sujets ayant un antécédent d'alcoolisme [39], [48]. Noda et al. ont montré que le délai entre l'infection par le VHC et le développement d'un CHC était plus court chez les malades consommant plus de 46 g/jour d'alcool par rapport aux malades abstinents ou consommant moins de 46 g/jour (26 ± 6 ans versus 31 ± 9 ans) [34]. Ces données ont été confirmées par une étude prospective portant sur 1 500 malades ayant une hépatite chronique C [49]. Dans cette étude épidémiologique, après une durée médiane d'observation de 4,1 ans, 4,3 % des malades ayant une sérologie positive vis-à-vis du VHC ont développé un CHC [49]. Le risque relatif de développer un CHC était de 1,9 chez les malades ayant consommé plus de 500 kg d'alcool par rapport aux malades en ayant consommé moins [49]. Toutefois, l'augmentation du risque pourrait passer par une augmentation du risque de cirrhose et l'effet favorisant direct de l'alcool sur la survenue du CHC chez les malades atteints de cirrhose reste à démontrer. Dans une étude italienne rétrospective, il a été suggéré que le risque relatif de développer un CHC chez les malades ayant un ARN du VHC positif et une consommation excessive d'alcool était plus important que la somme des risques séparés [50]. Plus récemment, Tagger et al. ont confirmé, dans une étude cas-témoins, l'effet synergique de l'association alcoolisme et infection par le VHC sur le risque de développer un CHC : l'odds ratio était de 26,1 chez les individus consommant moins de 40 g d'alcool par jour, de 62,6 entre 40 et 80 g/jour et de 126 lorsque la consommation dépassait 80 g/jour figure 4 [51]. En revanche, deux études n'ont pas trouvé de relation entre le risque de CHC et la quantité d'alcool ingérée [42], [52].
Enfin, il faut souligner que de nombreuses études ont montré que la prévalence d'anticorps anti-VHC et d'un ARN du VHC positifs était élevée chez les sujets ayant une maladie alcoolique du foie et un CHC par rapport aux sujets sans CHC [2], [18], [35], [48].
Effets de l'alcool sur la réponse au traitement
Effets de l'alcool sur certains paramètres reflétant la réponse à l'interféron
Une seule étude s'est intéressée aux effets de l'alcool sur les mécanismes de réponse à l'interféron (IFN) [53]. Les auteurs ont mesuré, avant et après injection de 3 millions d'unités d'IFN, chez des malades infectés par le VHC alcooliques ou non et des sujets témoins (non infectés et non alcooliques), des paramètres reflétant la réponse à l'IFN (activité sérique de la 2'-5'oligoadénylate synthétase, concentration sérique de la b2-microglobuline) et la fonction macrophagique (température corporelle et protéine C réactive). En effet, il a été suggéré que la réaction thermique à l'IFN et l'augmentation de la protéine C réactive pourraient être des marqueurs indirects de réponse au traitement [53]. L'augmentation de l'activité sérique de la 2'-5'oligoadénylate synthétase, de la protéine C réactive et de la température corporelle était moins élevée chez les malades alcooliques que chez les autres et la b2-microglobuline de base était déjà augmentée chez l'alcoolique. Cette étude fournit donc un fondement biologique à une efficacité thérapeutique diminuée de l'IFN chez les malades alcooliques.
Résultats du traitement par l'interféron chez les sujets alcooliques
Les études comparant l'efficacité du traitement chez les malades atteints d'hépatite chronique C consommant de l'alcool par rapport aux malades n'en consommant pas concernent uniquement l'interféron en monothérapie. Aucune étude à ce jour n'a inclus la ribavirine dans l'évaluation des réponses chez l'alcoolique.
La plupart des études sont japonaises. L'étude la plus ancienne montre que 30 % des sujets abstinents ont une réponse prolongée au traitement contre seulement 6 % des sujets consommant plus de 60 g/jour (p = 0,06) [15]. Dans une autre étude, Mochida et al. ont calculé que l'odds ratio associé à une persistance de la positivité de l'ARN du VHC 6 mois après un arrêt de traitement par interféron chez les malades ayant consommé de l'alcool était de 7 [54]. Ohnishi et al. ont publié des résultats similaires en indiquant chez 95 malades les taux de réponse prolongée suivants : 27,7 % chez les buveurs occasionnels, 25 % chez les malades consommant 23 à 69 g/jour, mais ayant arrêté leur consommation 39 ± 18 mois avant le début du traitement, 15,8 % chez les malades consommant plus de 69 g/jour d'alcool, mais ayant arrêté leur consommation 38 ± 37 mois avant le début du traitement et 0 % chez les malades consommant plus de 69 g/jour et n'ayant pas arrêté leur consommation avant le traitement [55]. Sur un nombre plus faible de malades, Okazaki et al. avaient également montré que le taux de réponse diminuait lorsque la consommation d'alcool augmentait : 58,3 % de réponse chez les abstinents, 20 % chez les malades consommant moins de 70 g/jour d'alcool et 12,5 % chez ceux consommant plus de 70 g/jour d'alcool [56]. Une étude italienne plus récente a confirmé ces résultats. Cette dernière étude a permis de préciser que la diminution de réponse liée à la consommation d'alcool apparaissait même pour des consommations modérées, inférieures à 40 g/jour figure 5 [9].
Conclusions
Malgré les différences observées entre les différentes études citées, il semble établi que les sujets ayant une consommation excessive de boissons alcoolisées sont plus fréquemment infectés par le VHC que les sujets abstinents. La majorité des publications est en faveur d'un rôle aggravant de la consommation d'alcool dans l'évolution de l'infection chronique par le VHC. Les mécanismes de cette aggravation ne sont pas encore élucidés. Ils pourraient faire intervenir une augmentation de la virémie, une altération de la réponse immunitaire et une modulation de l'apoptose. Les lésions anatomopathologiques trouvées chez les malades alcooliques infectés par le VHC montrent le plus souvent des lésions exclusivement liées au VHC et pas à l'alcool. Quels que soient les mécanismes biologiques en cause, la fibrose semble évoluer plus rapidement chez l'alcoolique. De plus, la cirrhose et le CHC surviennent plus précocement chez le sujet alcoolique que chez le sujet abstinent, bien qu'on ne puisse affirmer que l'alcool ait un effet favorisant direct sur la survenue du CHC chez les malades atteints de cirrhose. Toutes les études publiées rapportent une diminution de l'efficacité de l'IFN chez les malades consommant de l'alcool de façon trop importante. Le seuil de la consommation d'alcool à risque chez le malade infecté par le VHC est difficile à chiffrer. Toutefois, même une consommation faible, c'est-à-dire inférieure à 40 g/jour, pourrait être délétère sur la virémie ou sur la réponse au traitement. Enfin, le sevrage pourrait inverser, au moins partiellement, les effets nocifs de l'alcool.
Le sevrage semble donc important à obtenir chez les malades infectés par le VHC et idéalement, ce sevrage devrait débuter plusieurs mois avant l'instauration d'un traitement antiviral. Toutefois, d'autres études sont nécessaires pour évaluer précisément les mécanismes par lesquels la consommation d'alcool pourrait être délétère. De plus, il n'existe à ce jour aucune étude évaluant l'efficacité de l'association IFN-ribavirine chez les malades ayant une consommation excessive d'alcool.
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