• stéatose
• microscopie optique
  • présence grosses vésicules contenant des lipides envahissant une grande partie de l'hépatocyte
  • refoulant le noyau en périphérie.
  • diffuse ou localisée prédominant zone centro-lobulaire.

stéato-hépatite non alcoolique

• Stéatose + lésions
  • altération des hépatocytes sous forme d'une ballonisation voire d'une nécrose
  • présence d'agrégats de cytokératine => corps de Mallory (Pas indispensable pour la définition)
  • infiltrat inflammatoire lobulaire contenant de façon prédominante des polynucléaires neutrophiles.
  • => fibrose, sinusoïdale ou centro-lobulaire => stade extrême cirrhose.
  • (corps de Mallory pas indispensable).

Aspects clinico-pathologiques

• stéatose
• totalement asymptomatique.
• hépatomégalie
• rarement douleur de l'hypochondre droit
• foie douloureux à la palpation
• stéatose constituée très rapidement => en tension la capsule de Glisson.

stéato-hépatite non-alcoolique

• asymptomatique > 70% des cas.
• symptomatique
• asthénie
• rarement douleur de l'hypochondre droit,
• hépatomégalie
• hypertension portal

Biologie

• augmentation aminotransférases
• 2 à 3 N
• ALAT>ASAT
• stéato-hépatites alcooliques.
  • GGT sérique augmentée.
  • PAL N ou augmentée.
  • bilirubinémie N
  • TP N
  • Pas hypergammaglobulinémie.
  • anomalies métaboliques
    • hyperglycémie
    • hypertriglycéridémie
    • hypercholestérolémie
    • hyperuricémie
    • 60% des cas, une hyperferritinémie.

échographie

• aspect hyperéchogène,
• brillant du foie

Diagnostic différentiel

• pathologie alcoolique
  • plus difficile à éliminer
  • anomalies cliniques, biologiques ou morphologiques strictement identiques.
  • Dosage de la transferrine désialylée (CDT)
  • rapport transferrine désialylée par rapport à la transferrine totale > 1,3.
• hépatite chronique virale notamment C et B,
• hépatite C, fréquemment une stéatose.
• maladie de Wilson rarement envisagée => rare
• déficit en alpha-antitrypsine => rare
• hépatites autoimmunes => auto-anticorps
• hémochromatose => tests génétiques, en particulier la recherche des mutations C282Y et H63D.

Etiologie des stéatoses et stéato-hépatite non-alcooliques

Causes nutritionnelle et dysmétabolique

Principal groupe.

• obèses = 70% des cas,
• diabète mal contrôlé et en général insulino-dépendant dans 40% des cas
• hypertriglycéridémie = 50 %.
• Ces troubles métaboliques et nutritionnels sont souvent associés.

troubles nutritionnels prolongés

• nutrition parentérale totale,
• opération chirurgicale aboutissant à une dénutrition
• volontaire réalisation de court-circuit digestif pour obtenir un amaigrissement ou par gastroplastie
• résection étendue du grêle (tumeur ou maladie de Crohn).

Causes non métaboliques : médicaments et maladies rares

• stéatose
  • corticostéroïdes à dose relativement élevée de façon prolongée.
• stéato-hépatite non alcoolique plus limité.
  • Tamoxifène (anti-oestrogène traitement adjuvant dans le cancer du sein).
  • utilisation de ce médicament de façon prolongée dans le traitement adjuvant au cancer du sein doit être donc reconsidéré sur un plan bénéfice/risque.
  • anti-calciques ( nifédipine et le diltiazem).
  • méthotrexate,
  • glucocorticoïdes
  • maladies très rares cause de stéato-hépatite non-alcoolique.
    • diverticulose avec une pullulation microbienne très prolongée et très intense.

Evolution clinique

• la stéatose isolée est un phénomène très fréquent, l'évolution vers une stéato-hépatite est plus rare.
• Celle-ci, une fois enclenchée, peut mener à l'évolution classique vers une cirrhose et ses complications comme une stéato-hépatite alcoolique.
• Ainsi, on peut voir une évolution avec aggravation par insuffisance hépato-cellulaire, hypertension portale ou bien développement ultérieur d'un cancer.
• Stéatose, stéato-hépatite non-alcoolique et développement d'une fibrose ou d'une cirrhose
• différentes études effectuées depuis 20 ans
  • fibrose sévère peut être constatée histologiquement chez 15 à 50% des patients
  • une cirrhose chez 7 à 16% des patients.
• Analyse des facteurs contribuant à la formation de cette fibrose aboutit à des résultats controversés.
• Fer et développement de la fibrosedans la stéato-hépatite non-alcoolique
  • corrélation entre la surcharge en fer et le développement de la fibrose suggérée
  • par l'hyperferritinémie fréquente et/ou
  • surcharge en fer hépatique constatée à l'examen histologique hépatique.
  • travaux récents suggéré facteur avec des mutations du gène HFE.
  • autre possibilité association entre fibrose et développement d'une hépatosidérose dysmétabolique
  • lien entre l'insulino-résistance et la surcharge en fer.
• facteurs prédictifs d'une fibrose sévère ou d'une cirrhose
  • âge
  • obésité
  • diabète
  • rapport ASAT/ALAT > 1
• pas prédictif
  • sexe
  • taux de prothrombine
  • triglycéridémie
  • ferritinémie
  • transferrinémie.
• étude française Ratziu et coll.
• patients tests hépatiques anormaux + BMI > 25,
  • fibrose septale = 30%
  • cirrhose = 11%.
  • âge > 50 ans
  • BMI > 28
  • hypertriglycéridémie > 1,7 mmol/l
  • ALAT > 2 N.
  • cumule facteurs de gravité, âge > 45 ans + obésité + diabète,
  • le risque de fibrose sévère ou de cirrhose atteint 60%
  • risque est encore augmenté quand le rapport ASAT/ALAT > 1.

Quand faire une biopsie hépatique ?

• importante si diagnostic de stéato-hépatite non-alcoolique douteux
• importante si diagnostic probable pour évaluer risque d'évolution fibrosante.
• recommander une biopsie hépatique
  • patient > 50 ans
  • transaminases >à 1,5 fois la normale de façon prolongée
  • facteurs de risque
  • obésité BMI > à 28
  • hypertriglycéridémie
  • diabète associé
  • rapport ASAT/ALAT > 1.

Mécanismes impliqués dans la stéato-hépatite non-alcoolique

• stress oxydatif
• peroxydation lipidique
• anomalies de production de cytokines
• anomalies du métabolisme des acides gras
• insulino-résistance.

Simple stéatose peu d'anomalies.

• formation basale d'espèce réactive d'oxygène (EROS) => limitée
  • pas de production d'une péroxydation lipidique importante.
  • risque stéato-hépatite faible
  • pas de risque de développer des lésions graves du foie.
• formation des espèces réactives d'oxygène est fortement stimulée par différents facteurs
  • forte insulino-résistance,
  • activation du cytochrome P450 2E1,
  • déplétion de facteur de protection comme le glutathion et production accrue de toxines
  • activation de la peroxydation lipidique
    • péroxydation peut agir
      • par activation du ligand FAS,
      • par toxicité directe ou immunoallergique et
      • par la production de malonedialdéhyde et de 4-hydroxynonénale.
  • libération accrue de cytokines.
    • Les cytokines incriminés
    • TNFa,
    • TGFb
    • l'interleukine 8.

Traitement

• corriger facteurs déclenchants de la stéatose et la stéato-hépatite.
• correction de l'obésité.
• correction du diabète
• correction anomalies lipidiques.
• éviter les médicaments hépatotoxiques.
• consommation d'alcool pondérée.

Traitements médicamenteux

Aucun d'entre eux n'a fait la preuve définitive d'une efficacité.

• Acide ursodesoxycholique fréquemment proposé en raison
  • d'une utilisation simple,
  • de l'absence de toxicité du produit.
  • reste à prouver que l'efficacité est réelle.
• Hypolipémiants pourraient s'avérer utiles
• Décontamination bactérienne pour éviter la pullulation microbienne : métronidazole.
• Utilisation d'antioxydants
• Vitamine E
• précurseur du glutathion
• anticytokines ( anti-TNFa),
• inhibiteurs de l'insulino-résistance,
• protecteurs ou des médicaments favorisant la restauration du stock d'ATP hépatocytaire,
• inhibiteurs de cytochromes P450 2E1.
• déplétion du fer de façon préconisée par certains auteurs