L'hémochromatose génétique (HG)

Physiopathologie (Voir) --> ici

Génétique

Association privilégiée entre le gène HG et les antigènes HLA, (HLA A3 et HLA A11).

Prévalence de HLA A3 : 55 à 100% (témoins 19 à 31 %)

Prévalence accrue de plusieurs associations haplotypiques telles A3-B7, A3-B14, A11-B5 et A11-B35.

Le gène HG - qui n'est toujours pas cloné - a été localisé sur le bras court du chromosome 6 (6p21.3) à une distance de moins de 1 centimorgan des gènes HLA de classe I.

La maladie se transmet selon le mode autosomique récessif.

En cas d'homozygotie

Expression phénotypique du gène (signes cliniques et biologiques de surcharge en fer)

• Chez l'homme, presque constante.
• Souvent plus modérée ou simplement retardée chez la femme.

En cas d'hétérozygotie,

• Expression clinique est absente
• Expression biochimique incomplète,
  • Augmentation de la saturation de la transferrine 1/4 des cas
  • Augmentation modérée de la charge hépatique en fer 1/3 des cas.

Prévalence

Dans la race blanche, Prévalence de l'état homozygote est d'au moins 1 sujet sur 1 000.

Certaines régions, comme la Bretagne, sont plus concernées avec 3 à 5 homozygotes pour 1 000 sujets et une population générale comportant 16 % d'hétérozygotes.

Cette forte prévalence explique la possibilité d'une transmission pseudo-dominante par mariage entre sujets homozygote et hétérozygote.

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Diagnostic

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Dépistage de la surcharge

Éléments cliniques

Tableau classique de la "cirrhose bronzée de Trousseau" a disparu et fait place à des formes pauci-, mono- ou a-symptomatiques

Les signes précoces

Le syndrome général

Asthénie (quasi-constant)

Le syndrome cutanéo-phanérien

Mélanodermie évocatrice : hyperpigmentation grisâtre

• Zones d'exposition solaire
• Mamelons
• Organes génitaux
• Cicatrices.

Associée souvent à une diminution globale de la pilosité.

Inconstante car tardive et absente chez les sujets blonds ou roux.

Ichtyose et aspect plat voire creux des ongles : koïlonychie spécifiques mais inconstants.

Le syndrome ostéo-articulaire ++++ Cause d'égarement diagnostique

Plus de la moitié des patients.

Précède souvent de 4 à 10 ans le diagnostic.

Plus caractéristique : atteinte chronique des deuxièmes et troisièmes métacarpophalangiennes

• signe de la « poignée de main douloureuse ».

Interphalangiennes proximales, genoux, poignets, hanches

Crises aiguës de pseudo-goutte en rapport avec une arthropathie au pyrophosphate peuvent survenir.

Radiologiquement,

• Arthropathie sous-chondrale (pincement articulaire, sclérose et formation de kystes sous-chondraux)
• Chondrocalcinose (genoux).

Déminéralisation osseuse asymptomatique, à laquelle contribue l'hypogonadisme et des déficits vitaminiques C et/ou D

Les signes tardifs

Témoignent-> surcharge importante

Le syndrome Hépatique

Cytolyse chronique

Asthénie

Hépatomégalie inconstante, surtout chez la femme.

• Lobe gauche ++ ,
• Consistance ferme
• Taille parfois considérable.

Hypertension portale et insuffisance hépatocellulaire : exceptionnelles.

ALAT < 3N et disparaît sous traitement

Tumeur du foie

• 15 à 36 % des HG
• Carcinome hépatocellulaire
• Risque de carcinome hépatocellulaire sur cirrhose apparaît même chez le sujet correctement traité.
• Risque = 200 fois celui de la population générale [7]
• Risque maximum ssi
  • Homme
  • Age > 50 ans,
  • Alcoolisme et/ou tabagisme chroniques,
  • Contact antérieur avec les virus des hépatites B et/ou C,
  • Importante surcharge en fer [8-10]
  • Existence de foyers d'hépatocytes dépourvus de fer [11].

Le syndrome endocrinien

Formes évoluées de la maladie.

Diabète souvant insulino réquérant

Hypogonadisme.

• Diminution de la libido
• Impuissance sexuelle
• Atrophie testiculaire

Il est associé à une diminution significative de la testostéronémie.

Le syndrome cardiaque

Surcharge massive

Anomalies à l'ECG (aplatissement, voire inversion des ondes T)

Troubles du rythme II cardiomyopathie.

Insuffisance cardiaque rare.

Révélatrice, surtout chez le sujet jeune après prise de vitamine C.

Echocardiographie : CMNO le plus souvent dilatée.

La biopsie endomyocardique était une technique valable pour l'affirmation du diagnostic.

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Elévation inexpliquée du CA 19.9 sérique

Perturbation, possiblement liée à la surcharge en fer des cellules biliaires,

Toujours modérée (< 150 UI/l)

Disparaît sous traitement déplétif

Savoir, devant une telle anomalie inexpliquée, évoquer le diagnostic d'HG

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Les facteurs modulateurs d'expression

rrrrrr

Facteurs génétiques propres à l'individu.

• L'expression, c'est-à-dire la pénétrance de l'homozygotie hémochromatosique, n'est que partielle.
• Sujets homozygotes pour cette mutation peuvent ne pas développer d'excès en fer cliniquement problématique tout au long de leur vie.
• 17,3 % des sujets homozygotes pour C282Y n'expriment pas de surcharge en fer caractéristique de l'homozygotie.

Facteurs liés au sexe.

• Sexe féminin protège de la maladie (règles, grossesses, lactation).
• En moyenne 2 fois moins surchargées que les hommes,
• Certaines femmes présentent des surcharges massives
• Signes les plus fréquents chez les femmes : asthénie et arthropathie.

Facteurs nutritionnels.

• Atténuation
  • Forte consommation de thé ou de café
  • Régime végétarien
• Accentuation
  • Consommation ++ de viande).
  • Alcoolisme

Facteurs thérapeutiques.

• Comprimés de fer
• Vitamine C à forte dose (pour combattre l'asthénie...) peut aggraver la maladie.
• À l'inverse : dons de sang multiples

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Eléments biologiques

Les tests

Fer sérique

• Le taux sérique du fer chez le sujet à jeun ( 20 µmol/l chez la femme et 22 µmol/l chez l'homme)
• Variations circadiennes (maximum le matin et minimum l'après-midi)
• Jour à l'autre (± 30 % voire plus).

Saturation de la transferrine

• > 45 %, une surcharge en fer doit être envisagée.

Ferritine sérique

• La ferritinémie ne présente pas d'importantes fluctuations comme le fer sérique.
• N < 150 µg/l chez la femme non ménopausée et < 300 µg/l chez l'homme.
• Augmentation proportionnelle à l'intensité de la charge en fer de l'organisme.

Leur interprétation

• Saturation de la transferrine meilleur test de dépistage des homozygotes.
• Ferritinémie valable pour quantifier une surcharge en fer.
• Manque de sensibilité en sorte qu'une ferritinémie normale, notamment chez la femme jeune, ne doit pas faire écarter la possibilité d'une surcharge en fer débutante.
• Trois tests manquent de spécificité également augmentés
  • Alcoolisme chronique
  • Cytolyses musculaires, globulaires rouges et hépatiques.
• Ferritinémie augmentée au cours des syndromes inflammatoires ainsi que de certaines tumeurs (hématologiques, notamment) et thésaurismoses (maladie de Gaucher).

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Affirmation de la surcharge

Elle impose d'écarter une fausse surcharge en fer et de démontrer l'existence d'une surcharge hépatique en fer.

Les « fausses surcharges en fer »

Définies par l'élévation des paramètres sériques de charge en fer en l'absence de toute surcharge viscérale sont fréquentes.

Hémolyse,

Myolyse

Prise oestro-progestative au long cours

Alcoolisme chronique (même en l'absence de lésions hépatiques)

Hépatopathie chronique cytolytique.

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Démonstration de la surcharge hépatique en fer

La biopsie hépatique : examen clé avant mutation HFE :

• Affirmer surcharge en fer par la coloration de Perls ;
• Reconnaître
  • Prédominance périportale (avec existence d'un gradient décroissant depuis les zones périportales jusqu'aux zones centrolobulaires)
  • Distribution hépatocytaire,
  • En faveur de l'origine digestive des dépôts sidériques
• Quantifier l'excès de fer par l'application de différentes grilles semi-quantitatives dont la plus élaborée aboutit à l'établissement d'un index histologique du fer hépatique
• Apprécier l'existence et l'importance de la fibrose ;
• Rechercher des nodules dépourvus de fer de valeur pré-néoplasique
• Détecter d'éventuelles lésions associées
• Doser la concentration hépatique en fer (CHF).
  • Déterminée sur tissu frais ou sur le bloc biopsique même, la CHF est indispensable à la quantification précise de la charge hépatique en fer (N < 36 µmol/g de tissu sec).
  • Index biochimique du fer hépatique c'est-à-dire rapport CHF/âge fournit l'information la plus utile [16].

Imagerie

• Tomodensitométrie insuffisamment sensible
  • Coefficient d'atténuation hépatique -> normal pour des valeurs de concentration hépatique en fer de 150 µmol/g
  • Surtout si stéatose associée.
• IRM sensible
  • Hyposignal lié aux propriétés paramagnétiques du fer
  • Quantification précise des surcharges hépatiques en fer comprises entre 60 et 300 µmol/g.
• Saignées permettent une détermination a posteriori de la quantité de fer en excès et peuvent être considérées comme la méthode de référence si, et seulement si, elles ont été réalisées selon un protocole très strict (400 à 500 ml/semaine) et qu'elles ont abouti à une désaturation complète.
• Dans ces conditions, il est aisé de calculer l'excès de fer sachant que 500 ml de sang équivalent à environ 250 mg de fer et que l'apport martial alimentaire est d'environ 2 mg par jour lors d'un programme de saignées.

Affirmation de la nature génétique de la surcharge

En dehors du contexte familial, il n'existait pas de marqueur permettant, chez un sujet pris isolément, de certifier la nature génétique d'une surcharge en fer et, a fortiori, d'affirmer son caractère homozygote ou hétérozygote.

En particulier, le groupage HLA n'avait aucun intérêt diagnostique puisque 25 % des sujets normaux sont HLA A3 positifs et 25 % des sujets porteurs d'une hémochromatose génétique homozygote sont HLA A3 négatifs.

Dans ces conditions, la démarche consistait à successivement :

Eliminer une surcharge en fer secondaire

Histopathologique hépatique

• Surcharges sinusoïdales
  • Apport parentéral de fer
  • Transfusions
  • Injections intramusculaires de fer
  • Syndrome inflammatoire général ou hépatique dans le cadre d'une hépatopathie aiguë ou chronique.
• Surcharges parenchymateuses
  • Hyperabsorption digestive de fer non liée à une hémochromatose.
    • Supplémentation martiale per os au long cours
    • Dysmyélopoïèse avant toute transfusion.
    • Syndrome non HLA lié d'hyperferritinémie à fer sérique et à saturation normaux.
      • Hyperferritinémie d'intensité variable (jusqu'à 1500 µg/l), inexpliquée
      • Sans augmentation de la sidérémie et de la saturation de la transferrine
      • Surcharge parenchymateuse ou mixte à prédominance parenchymateuse sans lésion associée
      • Une inconstante stéatose
      • Surpoids fréquent (60 %).

Approcher le diagnostic d'hémochromatose génétique

Rapport CHF/âge >= 2 oriente vers le diagnostic d'hémochromatose homozygote.

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Traitement curatif

Modalités thérapeutiques

Saignées

Traitement incontournable

• Phase d'attaque vise à dépléter le sujet de la surcharge accumulée
  • Saignée hebdomadaire 400 à 500 ml
• cirrhose symptomatique
• sujet âgé
• antécédents vasculaires,
  • débuter 250 à 300 ml tous les 15 jours,
  • si tolérance 250 à 300 ml tous les 8 jours,

Durée

• NFS mensuelle.
• Dosage ferritinémie trimestriel initialement si taux de départ > à 1 000
• Fréquence mensuelle puis bimensuelle lorsque la désaturation approche.
• Fer sérique et saturation ne sont dosés que lorsque la ferritine approche de la normale.
• Restent souvent élevés pendant la majeure partie du traitement
• but :
  • ferritinémie inférieure ou égale à 50
  • fer sérique < 15
  • saturation de la transferrine < 20 %.
• phase d'entretien
  • but de prévenir la ré-accumulation du fer
  • toute la vie
  • surveillance annuelle des paramètres sériques de charge en fer.
• base de départ
  • saignée bimestrielle de 500 ml chez l'homme
  • saignée trimestrielle de 400 ml chez la femme.
  • tenue par le patient lui-même, d'un carnet de suivi participe à une meilleure prise en charge thérapeutique.

Autres mesures

• régime pauvre en fer en théorie justifié.
  • Mais
    • faible efficacité en terme de déplétion martiale
    • caractère contraignant
    • risque de carences multiples,
  • à rejeter.
• Limiter leurs apports en boissons alcoolisées ;
• Boire du thé pouvoir anti-absorption intestinale de fer
• Eviter la prise de vitamine C (au début du traitement)
  • effet promoteur sur l'absorption intestinale du fer
  • risque de décompensation cardiaque

Chélateurs

• desferrioxamine (Desféral®)
• substitution aux saignées SSI
  • anémie associée
  • insuffisance hépatique grave
  • âge avancé
  • antécédents vasculaires marqués,
  • formes cardiaques menaçantes.

Résultats

En terme de survie

Excellents

• Espérance de vie des sujets traités
• avant l'installation
  • de la cirrhose,
  • du diabète
  • et de la cardiomyopathie
• rejoint celle de la population générale.

Disparition

Asthénie 3 à 6 mois

Mélanodermie s'estompe progressivement.

En l'absence de cirrhose

• hépatomégalie régresse
• biologie fonctionnelle hépatique

En cas de cirrhose,

• amélioration clinique et biologique souvent notée,
• Mais cirrhose => même au sujet désaturé - carcinome hépatocellulaire.
  • dépistage systématique
  • dosage de l'alpha-foeto-protéine
  • échographie hépatique tous les 6 mois,
  • à partir de l'âge de 50 ans.

cardiomyopathie réagit bien au traitement par saignées,

• représente une indication formelle

diminuer ldoses d'insuline nécessaire

influence peu les manifestations ostéo-articulaires

ne modifie guère l'insuffisance gonadique.

Traitement préventif

Principes

Sujet considéré comme atteint d'une hémochromatose génétique homozygote,

• ascendants et descendants,
  • enquête essentiellement phénotypique,
  • recherche de signes cliniques et biologiques d'hémochromatose.
• collatéraux
  • enquête phénotypique + Génétique