| Hépatobase | |||||||
Physiopathologie et génétique de la maladie de Wilson
- maladie de Wilson, ou dégénérescence hépato-lenticulaire,
- décrite en 1912 neurologue S.A.K. Wilson
- maladie autosomique récessive
- incidence moyenne dans le monde a été estimée à 1/30 000,
- correspondant à une fréquence des hétérozygotes de 1/180.
Physiopathologie
Métabolisme du cuivre
- corps humain normal contient 70 à 100 mg de cuivre.
- alimentation => 2 à 5 mg de cuivre par jour dont 40 % à 60 % sont absorbés.
- Dans l'entérocyte cuivre
- Soit complexé à la métallothionéine => éliminé dans les selles par desquamation de l'entérocyte.
- Soit lié à des aminoacides et transporté dans la veine porte => Foie.
- synthèse de la métallothionéine stimulée par le zinc => diminuer absorption du cuivre
- Dans l'hépatocyte, 80 % du cuivre est lié à trois protéines
- la métallothionéine cytosolique,
- la cuprophylline
- la métallothionéine lysosomale.
- cuivre hépatocytaire
- soit sécrété dans la circulation systémique (transportée par céruloplasmine) synthétisée dans le foie.
- soit éliminé dans la bile (> 80 % du cuivre absorbé chaque jour)
- La synthèse de l'apocéruloplasmine a lieu dans le réticulum endoplasmique
- incorporation du cuivre se fait dans l'appareil de Golgi.
- La concentration plasmatique normale de la céruloplasmine est de 200 à 400 mg/l
- cuivre de 11 à 24 micromol/l (1 micromol = 63,6 mg).
Histoire naturelle de la maladie
Bien avant que le gène responsable de la maladie de Wilson n'ait été identifié, il avait été démontré que deux perturbations majeures du métabolisme du cuivre étaient à l'origine de la maladie (la diminution de l'excrétion biliaire du cuivre et la diminution d'incorporation du cuivre dans la céruloplasmine) et que probablement la protéine responsable jouait un rôle dans les deux processus.
- excrétion biliaire du cuivre est diminuée à 20-40 % de la normale => accumulation progressive
- absorption intestinale est normale.
- accumulation pendant plusieurs décennies sans conséquence pour les hépatocytes
- Puis concentration de cuivre libre augmente dans le plasma
- => augmentation de la cuprurie, dont les dosages sont utilisés pour le diagnostic
- => surcharge en cuivre extra-hépatique principalement dans la cornée (anneau de Kayser-Fleischer)
- => dans le cerveau (dégénérescence lenticulaire)
- => dans le rein (tubulopathie).
Génétique
Le clonage du gène (ATP7B) a permis de montrer qu'il code une protéine de 1 411 acides aminés appartenant à la famille des ATPases de type P.
Le gène est de très grande taille et comprend 21 exons.
Les mutations retrouvées chez les malades sont dispersées.
Cependant, dans les populations européennes, certains exons sont plus fréquemment impliqués.
Cela permet de proposer un diagnostic moléculaire direct de la maladie si les deux mutations sont identifiées chez un malade.
Références Bibliographiques :
Article de base ayant permis la réalisation de ce résumé :
Physiopathologie et génétique de la maladie de Wilson
Micheline MISRAHI 1,
Michelle HADCHOUEL 21 Laboratoire d'hormonologie et biologie moléculaire, hôpital de Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le-Kremlin-Bicêtre.
2 U.347 Inserm et Département de pédiatrie, hôpital de Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le-Kremlin-Bicêtre.Hépato-Gastro. Vol. 4, n° 6, novembre-décembre 1997 : 473-81
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