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Hémochromatose génétique liée à HFE

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• Mutations du gène codant pour la protéine HFE, situé sur le bras court du chromosome 6.
• Homozygotie pour la mutation C282Y
  • Remplacement en position 282 d'une cysteine par une tyrosine
  • Constaté chez plus de 90% des patients caucasiens porteurs de critères phénotypiques stricts d'hémochromatose.
• Hétérozygotie " composite ",
  • Association C282Y+ / H63D +
  • Substitution en position 63 d'une histidine par un acide aspartique
  • Responsable en général d'une surcharge en fer modérée.

Physiopathologie :

• Surcharge tissulaire en fer liée à une hyperabsorption digestive persistant malgré la surcharge.
• Défaut de régulation de l'absorption intestinale du fer.
  • Mutation C282Y entrave l'association de la protéine HFE avec la ß2- microglobuline.
  • Protéine plus exprimée sur la membrane basolatérale de la cellule cryptique associée au récepteur de la transferrine R-Tf.
  • Cellules entérocytaires duodénales -> caractéristiques fonctionnelles d'une cellule pauvre en fer malgré la surcharge tissulaire
    • Augmentation de l'activité IRP (Iron Responsive Protein)
      • IRP : Protéine intra-cellulaire régulant en fonction du stock de fer les ARNm de la ferritine et de R-Tf
    • Diminution des ARNm de la ferritine,
    • Augmentation des ARNm de R-Tf et de DMT1 (Divalent metal Transporter).
      • DMT1 : Protéine transportant le fer à l'intérieur des cellules
• HFE mutée -> signal aberrant à la cellule cryptique
  • Limite la captation de fer plasmatique lié à la transferrine
  • Diminue ainsi le pool régulateur de fer libre intracellulaire
  • Entraine une hyperabsorption.

Encore obscure :

• HFE sauvage -> régulation négative sur l'entrée du fer dans la cellule cryptique
• Absence de protéine HFE à la surface cellulaire -> Inverse de ce qui est observé: action + sur l'entrée du fer dans la cellule.
• Chaînon explicatif manquant :
  • Fonction d'HFE dans le compartiment intracellulaire notamment au niveau de la vésicule d'endocytose ?
  • Interaction entre HFE et les autres protéines du métabolisme du fer ?
• Nouvelles mutations du gène HFE (IVS3 + IG -> T, I105T, G93R, S65C, G168T, G169A )
• Surcharges en fer importantes -> hétérozygotes pour C282Y.

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Hémochromatoses génétiques non liées à HFE

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• Hémochromatoses néonatale
  • Insuffisance hépatique précoce
  • Cirrhose par surcharge massive en fer
  • Cardiaque et pancréatique
  • Gène pas identifié

• Hémochromatoses juvénile
  • Maladie autosomale récessive rare liée à une mutation située sur le bras long du chromosome 1,
  • Gène pas identifié.
  • Physiopathologie inconnue.
  • Age plus précoce de révélation
  • Atteinte endocrinienne et cardiaque plus sévère.

• Surchage en fer Africaine
  • Atteinte cardiaque et pancréatique plus rare
  • Dépôt de fer macrophagique >>
  • II à excès d'apport en fer (boisson artisanale)
  • Epidémiologie actuelles -> anomalie génétique non liée à HFE.

• Hémochromatoses génétique liée à la mutation du gène TF R2
  • Mutation située sur le chromosome 7, (homozygote siciliens)
  • Rôle important joué par R-Tf 2 (second récepteur de la transferrine)

• Hémochromatoses Méditérannéene
  • hémochromatose familiale en Italie
  • gène pas identifié.

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Surcharge en fer et autres anomalies génétiques

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• Déficit héréditaire en Céruléoplasmine
  • Affection autosomale récessive liée à des anomalies du gène de la ceruloplasmine situé sur le chromosome 3.
  • Mutations entraînent un défaut d'excrétion cellulaire du fer
  • Accumule dans les tissus
    • Système nerveux central
    • PancréasFoie
    • Rétine.
  • Age 55 ans,
    • Clinique
      • Démence sous corticale,
      • Syndrome extrapyramidal
      • Syndrome cérébelleux
      • Diabète
      • Rétinite pigmentaire
      • Surcharge hépatique en fer sans fibrose.
    • Biologique
      • Hyposidérémie
      • Coefficient de saturation de la transferrine abaissé,
      • Ferritine élevée avec CRP normale
      • Hypo ou acéruloplasminémie avec hypocuprémie.

• Atranférrinémie
  • Exceptionnelle
  • Autosomale récessive liée à une mutation du gène de la transferrine sur le chromosome 3.
  • Carence en transferrine entraine
    • Anémie hypochrome microcytaire sévère dès la naissance
      • Précurseurs érythropoïétiques ne captent le fer que via la transferrine
    • Nécessitant des transfusions sanguines ou des injections de transferrine
    • Surcharge en fer prédominant au niveau du foie, pancréas, coeur, thyroïde et rein.
      • Secondaire -> hyperabsorption digestive + transfusion
      • Fer distribué aux tissus sous forme non lié à la transferrine.

• Ataxie de Friedreich
  • Maladie autosomale récessive
  • Mutation du gène codant pour la frataxine situé sur le chromosome 9
  • Accumulation de fer dans les mitochondries
    • Système nerveux central et périphérique et le coeur.
  • Ataxie progressive et d'une cardiomyopathie.

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Surcharges acquises

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Surcharge d'apport

• Concentré globulaire de 120 à 260 ml contient de 90 à 205 mg de fer)
• Apport régulier et prolongé de fer peut être responsable d'une surcharge en fer et induire un tableau phénotypique d'hémochromatose.
• Adulte : Transfusion de 50 concentrés érythrocytaire
  • Limites de stockage des macrophages atteinte
  • Surcharge parenchymateuse apparaît.

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Hémopathies

• Dysérythropoïéses
  • Surcharge en fer caractéristique des hyperplasies érythroïdes inefficaces
    • ß-thalassémie majeure
    • Dysérythropoïéses congénitales
    • Anémies sidéroblastiques congénitales ou acquises
  • Surcharge secondaire
    • Augmentation de l'absorption digestive de fer
    • Apports transfusionnels.
  • Concerne système réticulo-endothélial et les tissus, notamment le foie.

• Anémie hémolytique Chronique
  • Secondaires à une destruction périphérique des globules rouges
  • Stimulent moins l'absorption digestive de fer
  • Surcharge importante.
    • Association à un statut homozygote ou hétérozygote HFE
    • Apport transfusionnel

• Hypoplasie et aplasie médullaire impliquant l'érythropoeise
  • Hypoplasies congénitales ou acquises
  • Surcharge en fer par pports transfusionnels - non à l'hyperabsorption.

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Porphyrie cutanée tardive (PCT)

 

• La PCT est associée à un déficit en uroporphyrinogène décarboxylase, enzyme de la biosynthèse de l'hème. La maladie se manifeste par des lésions cutanées à type de photosensibilité et de bullose souvent accompagnées d'une hypersidérémie avec ou sans hépatosidérose. Une association avec le gène HFE a été décrite avec C282Y en Grande Bretagne et avec H63D en Italie.

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Hépatopathies chroniques

• Cirrhose (toutes étiologies)
  • Surcharge essentiellement parenchymateuse
  • Hétérogène d'un nodule à l'autre
  • Respectant : vaisseaux et canaux biliaires (différence HFE)
  • Mécanismes physiopathologiques
    • Hyperabsorption intestinale
      • Diminution du taux de la transferrine
        • Secondaire à l'insuffisance hépatocellulaire
        • -> augmentation du fer non lié à la transferrine
        • Pénètre aisément dans l'hépatocyte
      • Shunts porto-systémiques

• Hépatite chronique virale C
  • Surcharge hépatique modérée
  • Mésenchymateuse
    • Cellules de Küpffer,
    • Cellules endothéliales
    • Cellules étoilées
    • Macrophages du tissu conjonctif portal
  • Secondaire
    • Activité nécrotico-inflammatoire de la maladie.
    • Importance des dépôts ferriques corrélée au degré de nécrose périportale
    • Dépôts-> conséquence de la phagocytose des hépatocytes nécrosés.

• Ethylismes chroniques
  • Surcharge hépatique en fer minime
  • Mésenchymateuse.
  • Secondaire -> Alcool
    • Directement
      • Induction d'une hyperabsorption du fer
    • Indirectement
      • Richesse en fer de certaines boissons alcoolisées
      • Induction d'une carence en folates
      • Désialylation de la transferrine
      • Phagocytose des hépatocytes nécrosés.

• L'hépatosidérose dysmétabolique
  • Absence homozygotie C282Y et intoxication alcoolique chronique,
  • Surcharge hépatique en fer modérée
    • parenchymateuse
    • et mésenchymateuse
  • Un ou plusieurs composants du syndrome d'insulino-résistance
    • Surpoids
    • HTA
    • Diabète de type 2
    • Dyslipidémie
  • Mécanismes mal connus
    • HFE hétérozygote composite (C282Y/H63D) ?
    • Interactions entre métabolisme du fer et de l'insuline ?