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Métabolisme de la céruléoplasmine

• Céruléoplasmine
  • Couleur bleu ciel,
  • Forte teneur en cuivre
  • caereleus : bleu en latin.
• gène codant localisé sur le bras q du chromosome 3 (3q25).
• synthétisée microsomes hépatiques, sous forme d'une apoprotéine.
• une fois chargée de ses 6 atomes de cuivre excrétée circulation sous forme d'holoprotéine.
• 90% de la céruléoplasmine plasmatique (350 à 450 mg/l) circule sous forme d'holoprotéine et contient donc du cuivre.
• L'absence de cuivre n'altère pas directement la synthèse de la céruléoplasmine, mais elle en augmente son instabilité et donc son turn over plasmatique (entraînant ainsi la diminution de sa demi-vie théorique de 5,5 jours).
• céruléoplasmine joue un rôle dans l'excrétion cellulaire du fer.

Physiopathologie

• Porcs déficit en cuivre => anémie hyposidérémique + surcharge tissulaire en fer.
  • Injection intraveineuse de ferroxidase augmentation de la sidérémie.
  • Apport de cuivre => augmentation du fer toujours précédée par une élévation de la céruléoplasmine.
  • Fer augmente dans le sérum quand la céruléoplasminémie atteint 1 % de la valeur normale.
• Accumulation de fer dans le système nerveux central spécifique du DHC + maladie de Hallevorden-Spatz.

 

Manifestations cliniques

• Anomalies du gène de la céruléoplasmine situé sur le chromosome 3.
• Mode autosomal récessif.

Circonstances de découverte

• Age au moment du diagnostic 54,5 (extrêmes 45-59 ans).
• Sex ratio 1
• Manifestations neuropsychiques
• Diabète
• Rétinite pigmentaire

 

Manifestations neurologiques

• Syndrome extrapyramidal
  • Dyskinésies bucco-faciales
  • Blépharospasme (contraction spasmodique de l'orbiculaire des paupières),
  • Grimaces,
  • Dyskinésies buccales.
    • Mouvements choréiques mouvements involontaires
      • brusques
      • brefs
      • rapides
    • Athétosiques mouvements involontaires
      • exécutés avec lenteur
      • évoquant des tentacules de poulpe
      • incessants
      • petite amplitude
      • prédominant aux extrémités.
  • Les mouvements choréo-athétosiques sont exagérés par les mouvements volontaires, les émotions et cessent au cours du sommeil .
• syndrome cérébelleux
• ataxie cérébelleuse
• Démence sous-corticale
  • déficit des capacités intellectuelles affirmé par les tests psychométriques.
  • troubles de la mémoire avec des souvenirs souvent imprécis surtout pour les faits récents.
  • désorientation temporo-spatiale,
  • troubles psychotiques sous forme d'hallucinations visuelles terrifiantes,
  • confusion,
  • syndrome dépressif
  • ralentissement psychomoteur
  • troubles du caractère (agressivité, violence verbale)

Diabète

• Première manifestation clinique de la maladie
• Age de 42 ans (extrêmes 23 à 57 ans)

Rétinite pigmentaire

Autres atteintes

galactorrhée

Manifestations biologiques

• Anémie microcytaire
• Fer constamment bas.
• Coefficient de saturation de la transferrine toujours bas
• Ferritine constamment élevé
• Cuprémie constamment basse
• Céruléoplasmine indosable, basse.
• Enzymes hépatiques normales.

Manifestations radiologiques

• Scanner cérébral
  • Hyperdensité
  • Noyaux gris centraux
  • Thalamus
  • Noyaux dentelés du cervelet.
• Scanner hépatique hyperdensité
• IRM cérébrale hypo-intensité en T1 et T2
  • noyaux gris centraux
  • thalamus
  • noyau rouge
  • substance noire
  • noyaux dentelés du cervelet.

Anatomopathologie

• Surcharge en fer hépatocytes
• Pas de surcharge en cuivre (coloration rhodanine ou Shikata).
• ni fibrose ni cirrhose.
• Fer hépatique toujours élevé 1,3 et 15 N.
• Pancréas importants dépôts de fer.
• Pancréas exocrine.
• Surcharge en fer maximum putamen, du noyau caudé et du noyau dentelé du cervelet.

Diagnostic

Diagnostic positif

• céruléoplasmine est très basse (< 0,01 g/l), voire indosable,
• recherche de la mutation génétique doit être demandée et une enquête familiale réalisée.

Diagnostic différentiel

• Hyperferritinémie => voir dossier hémochromatose
• Hypocéruléoplasminémie,
  • Syndrome de Menkès avant l'âge de 5 ans
  • Maladie de Wilson chez l'adolescent et l'adulte jeune (tableau 3).
    • pas de surcharge hépatique en fer.
    • présence d'un anneau de Kayser-Fleisher
    • surcharge hépatique en cuivre
• Surcharge en fer des noyaux gris centraux
  • Syndrome d'Hallevorden-Spatz.
  • Critères obligatoires :
    • Début avant l'âge de 20 ans,
    • Evolution progressive,
    • Syndrome extrapyramidal (dystonie et/ou rigidité et/ou mouvements choréoathétosiques)
  • Au moins deux des critères suivants :
    • spasticité et/ou signe de Babinski
    • déficit intellectuel progressif
    • rétinite pigmentaire et/ou atrophie optique
    • comitialité
    • antécédents familiaux compatibles avec une transmission autosomale récessive
    • hypodensité des noyaux gris centraux à l'IRM et en particulier de la substance noire
    • histiocytes bleus dans la moelle osseuse et/ou lymphocytes anormaux.
  • ferritine et céruléoplasmine normales

 

Traitement

Aucun traitement n'a fait la preuve de son efficacité => déféroxamine (Desféral®)

Évolution

Elle se fait inexorablement vers l'aggravation.

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Références Bibliographiques :

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Article de base ayant permis la réalisation de ce résumé :

Le déficit héréditaire en céruléoplasmine
  
Armand ABERGEL
Vincent SAPIN
Corinne BONNY
Ludovic ROSENFELD
Isabelle CREVEAUX
Isabelle DALENS    

A. Abergel, C. Bonny, S.L. Rosenfeld : Service d'hépato-gastroentérologie,
V. Sapin, I. Creveaux : Service de biochimie,
I. Dalens : Service d'ophtalmologie,
Centre hospitalier universitaire de l'Hôtel-Dieu, BP 69, 63003 Clermont-Ferrand.
     
Hépato-Gastro. Vol. 5, n° 4, juillet-août 1998 : 275-81

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