Le principal risque de l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) est la fibrose. La fibrose, conséquence de l'inflammation chronique du foie, est caractérisée par le dépôt de composants de la matrice extracellulaire conduisant à une modification de l'architecture hépatique associée à des anomalies de la microcirculation et de la fonction hépatocytaire. Elle peut aboutir à une cirrhose et ses complications : insuffisance hépatocellulaire, hémorragie digestive, carcinome hépatocellulaire (CHC). L'histoire naturelle de l'infection par le VHC est schématiquement représentée dans la figure 1 . Cependant, du fait d'un petit nombre d'études prospectives, de la diversité des populations étudiées, de l'importance des facteurs associés et de l'année d'évaluation des malades, il est impossible de décrire précisément le devenir d'une population de malades contaminés par le VHC. La figure indique donc, pour un malade donné, le risque minimal et le risque maximal de chaque état, en fonction des données de la littérature.
Hépatite aiguë
Le début de l'infection par le VHC est difficile à déterminer, puisque la majorité des hépatites aiguës sont asymptomatiques ; de ce fait, les cas de découverte d'une infection au stade aigu et initial de la maladie sont rares [1]. À l'heure actuelle, et par ordre décroissant de fréquence, les principaux modes de contamination par le VHC sont la toxicomanie (par voie intraveineuse ou, à un moindre degré, nasale) et les gestes parentéraux à visée diagnostique ou thérapeutique. La contamination par transfusion de produits sanguins a pratiquement disparu depuis 1991. Même après un interrogatoire précis du malade, la date probable de contamination n'est identifiée que dans 50 à 75 % des cas [2]. Pourtant, la durée d'évolution de la maladie est un paramètre essentiel dans l'histoire naturelle de l'infection par le VHC [2].
Comme indiqué dans le tableau I , l'incidence de l'éradication spontanée du VHC (disparition de l'ARN viral) après une hépatite aiguë varie de 11 % à 46 % [3] [4] [5] [6]. Dans l'analyse de la littérature, il convient de prendre en compte le test utilisé pour évaluer le taux d'éradication virale spontanée. En effet, le pourcentage de malades n'éliminant pas spontanément le VHC pourrait avoir été sous-évalué dans les études jusqu'à présent publiées. Depuis l'année 1999, le seuil de détection de l'ARN du VHC par les techniques de routine est de 100 copies/ml (50 UI/ml), alors qu'il était de 500 copies/ml depuis 1994. Ainsi, dans les études antérieures à 1999, un certain nombre de malades (dont la proportion reste indéterminée) ayant une réplication virale faible, comprise entre 100 et 500 copies/ml, ont été considérés à tort comme ayant éradiqué spontanément le VHC.
La réponse cellulaire immunitaire, en particulier la réponse des lymphocytes T, joue un rôle essentiel dans l'élimination spontanée du virus. Les lymphocytes T helper (CD4+) sont répartis en 3 classes : les lymphocytes Th1 (synthétisant l'interleukine2 (IL2), l'interféron a et l'interféron b) qui sont nécessaires à la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) et à l'activation des cellules natural killer, et les lymphocytes Th2 (synthétisant l'IL4, l'IL5 et l'IL10) qui inhibent l'action des cellules Th1. Lors de la phase aiguë de l'infection virale C, il existe une activation principalement des cellules Th1 [7]. La clairance du VHC est associée à une importante réponse Th1, à une faible réponse Th2 et à une forte réponse T CD8+ [8] [9] [10] [11]. Les cellules T CD8+ éliminent les cellules infectées, les cellules Th1 contrôlent l'importance de la réponse des cellules T CD8+ et les cellules Th2 suppriment la réponse des lymphocytes T CD8+.
Les facteurs associés à une élimination spontanée du virus sont les suivants : sexe féminin [12], sujet de race blanche [6], [13], absence de co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) [13], hépatite aiguë ictérique [6], [14], faible pic de virémie [6] et présence des allèles HLA DRB1*01, DRB1*04, DRB1*1101, DQA1*03, DQB1*0301 [14] [15] [16].
Les hépatites aiguës C sont rarement sévères et jamais fulminantes.
Hépatite chronique à transaminases normales
Parmi les malades ayant des anticorps anti-VHC positifs, certains, malgré la présence d'une multiplication virale, c'est-à-dire un ARN viral détectable par PCR dans le sérum, ont une activité des aminotransférases normale, définie par une activité sérique de l'alanine aminotransférase (ALAT) normale sur 3 prélèvements distincts effectués durant une période de 6 mois. Cependant, cette entité est mal définie. En effet, les normes de l'activité sérique de l'ALAT fournies par les laboratoires d'analyse sont issues d'une moyenne de plusieurs dizaines de sujets, mais ne tiennent compte ni du sexe, ni de l'âge, ni de l'index de masse corporelle du malade. Or, ces facteurs sont primordiaux pour définir une valeur normale de l'activité sérique de l'ALAT [17]. En outre, peut-on dire qu'une activité sérique de l'ALAT à 48 UI/l a la même valeur qu'une activité sérique de l'ALAT à 15 UI/l (pour une limite supérieure de la normale de 50 UI/l) ?
La prévalence des malades ayant un ARN viral détectable et une activité des aminotransférases normale de façon répétée varie de 7,5 % à 53 % [4], [5], [12], [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24], voire 59 % dans une cohorte de femmes de génotype 1b contaminées par des immunoglobulines [25].
Les mécanismes responsables de l'hépatite chronique C à activité des aminotransférases normale seraient essentiellement liés à une faible réponse immunitaire de l'hôte vis-à-vis de l'infection virale [26].
Les lésions histologiques sont le plus souvent modérées, significativement moins importantes que chez les malades avec activité des aminotransférases élevée, avec un score moyen de Knodell de 3,2 à 5,4 [18], [23], [27] [28] [29] [30]. L'histologie hépatique est normale dans 0 à 15 % des cas et il existe une cirrhose dans 0 à 7 % des cas tableau II, principalement chez les malades ayant ou ayant eu une consommation excessive d'alcool [18], [20], [28], [30] [31] [32] [33]. L'ARN viral intra-hépatique est toujours positif [31].
Les facteurs associés à l'hépatite chronique C à transaminases normales sont, dans certaines études, le sexe féminin [20], [32], [33] et la présence des allèles HLA DRB1*1302, DRB1*1101 et DQB1*0604 [34]. Il ne semble pas exister de différence nette entre les malades ayant une activité des aminotransférases normale et une activité des aminotransférases élevée en ce qui concerne le mode de contamination, la durée de l'infection, la consommation d'alcool, le génotype et la charge virale ou les quasi-espèces virales [18], [23], [30], [35], [36]. Cependant, certaines études, avec un faible nombre de malades, ont mis en évidence une charge virale significativement moins élevée, moins de quasi-espèces et une fréquence accrue du génotype 1 par rapport aux malades qui ont une hépatite chronique virale C à activité des aminotransférases élevée [28], [29], [33], [37].
L'évolution clinique de ces malades est le plus souvent bénigne. Durant un suivi de 2 à 4 ans, il a été rapporté une élévation de l'activité sérique de l'ALAT dans 21 à 43 % des cas, cependant sans modification significative des lésions histologiques hépatiques [23], [24], [31], [38]. Dans une étude prospective de cohorte, après 7 ans de suivi, 73 % des 35 malades avaient des transaminases toujours normales, sans modification des lésions histologiques [19].
Hépatite chronique minime
L'hépatite chronique minime est asymptomatique (au moins sur le plan hépatique) et a une définition histologique caractérisée par un infiltrat inflammatoire exclusivement situé dans l'espace porte sans envahissement de la lame bordante et sans fibrose. Avec le score METAVIR, l'activité ne dépasse pas A1 et la fibrose est absente ou égale à F1. Avec le score de Knodell, le score total ne dépasse pas 5 et le composant fibrose est inférieur ou égal à 1. La prévalence des hépatites chroniques minimes a été estimée dans une étude italienne à environ 10 % [21]. Cette entité a été peu étudiée, probablement du fait de sa faible prévalence au cours des travaux effectués au début des années 90 où la majorité des malades dépistés avaient été contaminés par transfusion sanguine et avaient, lors du diagnostic, une hépatite chronique plus active ou une cirrhose. En 2002, il est probable que la prévalence de l'hépatite chronique minime est nettement plus élevée, car les malades actuellement dépistés sont des malades plus jeunes, contaminés plus récemment, le plus souvent par toxicomanie et ces facteurs pouvaient être associés à une gravité moindre de la maladie. Ainsi, par exemple, lors de la dernière enquête française de l'Institut national de veille sanitaire effectuée d'avril à décembre 2000 chez 660 malades ayant eu une ponction-biopsie hépatique, la prévalence de l'hépatite chronique minime était de 37,9 %.
Hépatite chronique modérée ou sévère
L'hépatite chronique C modérée ou sévère est la plupart du temps asymptomatique bien qu'il puisse exister une asthénie ou certaines manifestations extra-hépatiques. Le bilan hépatique met en évidence une élévation de l'activité sérique de l'ALAT et, à l'heure actuelle, c'est la ponction-biopsie hépatique qui permet d'évaluer la gravité de la maladie. Les lésions histologiques hépatiques, associant inflammation portale, piecemeal necrosis, follicules lymphoïdes et fibrose, sont décrites selon différentes classifications indiquées dans les tableau III, tableau IV [39], [40].
Bien qu'une surcharge intra-hépatique en fer en ait été rapportée dans 38 % à 42 % des cas [41], [42], il n'existe pas d'augmentation de la prévalence du gène HFE et, chez les malades ayant une mutation hétérozygote du gène HFE, il n'existe pas d'aggravation des lésions inflammatoires histologiques [43], [44]. La prévalence de la stéatose, plutôt de type macrovacuolaire, varie de 38 à 70 % [15], [40], [41], [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52]. La stéatose est plus sévère chez les hommes [15], [52], [53] et lorsque l'index de masse corporelle est élevé [15], [46], [51], [52], [54]. Il semble que la stéatose disparaisse au stade de cirrhose [52]. Les facteurs associés à la présence d'une stéatose sont l'index de masse corporelle, l'activité sérique de l'ALAT et le génotype 3 [15], [46], [49], [52], [53], [55].
Différents facteurs associés aux lésions inflammatoires histologiques ont été rapportés : absence de l'allèle HLA DQB1*0301 [56], forte activité des cellules CD4+ de type Th1 [57], longue durée d'évolution de la maladie [58], consommation excessive d'alcool [58], consommation de tabac [59] et élévation de l'activité sérique de l'ASAT [60] ou de l'ALAT [61]. Bien que quelques études aient montré une corrélation entre le génotype 1, le génotype 2 ou une charge virale élevée et l'activité inflammatoire histologique, les facteurs virologiques ne sont en fait pas associés à la sévérité des lésions inflammatoires [41], [55], [62], [63].
Fibrose et cirrhose
Progression de la fibrose
La fibrose, principalement portale, est un phénomène dynamique et l'appréciation de sa progression est essentielle dans la prise en charge des malades infectés par le VHC [64]. Malgré de nombreuses publications, l'estimation de la progression de la fibrose reste un sujet débattu. L'estimation de la progression de la fibrose est difficile pour plusieurs raisons : difficultés d'obtenir des biopsies répétées, nécessité d'inclure un grand nombre de malades et variabilité de la distribution de la fibrose. Le taux de progression de la fibrose peut être défini par le ratio entre les stades de fibrose, exprimés en unités METAVIR, entre deux biopsies et l'intervalle de temps, en années, entre ces deux biopsies. Le taux de progression de la fibrose est très variable d'une étude à l'autre en fonction de la population étudiée ou du type d'étude effectuée. Il a été essentiellement évalué à partir d'études rétrospectives ou transversales comportant une seule ponction-biopsie hépatique. Dans une étude transversale, grâce à une modélisation, le taux moyen de progression annuelle de la fibrose (score METAVIR de fibrose/nombre d'années d'infection) a été estimé à 0,252 avec une médiane de 0,133 (0,125-0,143) et une distribution asymétrique [2]. Le taux de progression de la fibrose peut être très lent, comme cela a été rapporté dans une étude de cohorte de femmes allemandes contaminées par des immunoglobulines anti-D. Dans cette cohorte de femmes suivies plus de 20 ans, le taux moyen annuel de progression de la fibrose a été évalué à 0,06 [14].
Il a été suggéré que la progression de la fibrose n'était pas linéaire et se faisait en 4 étapes. Au cours de la première étape, d'une durée d'environ 10 ans, la progression de la fibrose serait très faible. Au cours de la deuxième et de la troisième étape, d'une durée respectivement d'environ 15 ans et 10 ans, la progression serait faible puis modérée. Enfin, au cours de la quatrième étape, d'une durée d'environ 5 ans, la progression de la fibrose serait rapide [65]. La durée médiane entre la contamination et les stades F1 et F2 selon la classification METAVIR a été respectivement estimée à 16 et 32 ans [65].
Cirrhose
La prévalence des anticorps anti-VHC chez les malades atteints de cirrhose varie de 20 à 72 % [66]. Lors du diagnostic de l'infection par le VHC, la prévalence de la cirrhose varie de 14 à 56 % [1], [4], [22], [48], [55], [58], [67] [68] [69].
Le délai de survenue d'une cirrhose par rapport à la date de la contamination varie de 10 à 40 ans [2], [4], [70] [71] [72]. Trente-trois % des malades atteints de cirrhose ont un temps médian entre la contamination et le diagnostic de cirrhose de 20 ans, mais 31 % des malades vont évoluer vers la cirrhose après plus de 50 ans de durée d'évolution de l'infection [2]. Le délai d'évolution vers la cirrhose est donc très variable. Dans une étude récente, il a été montré qu'après 20 ans d'évolution de la maladie, seulement 8 % des malades avaient une cirrhose [65]. Dans une autre étude, après 17 à 20 ans d'évolution de la maladie, seulement 2 % des malades avaient une cirrhose [73]. Dans une cohorte de 1 018 femmes contaminées par injections d'immunoglobulines anti-D en 1978 (infection de génotype 1b), le pourcentage de malades ayant une cirrhose après 20 ans de suivi était de 0,4 % [25]. En revanche, dans une étude de 20 malades contaminés lors de plasmaphérèses, une cirrhose a été mise en évidence chez 20 % d'entre eux après 17 ans de suivi [74]. Récemment, une revue systématique de l'ensemble des études épidémiologiques publiées évaluant le risque de cirrhose a permis de montrer qu'il fallait interpréter les données de la littérature en fonction des populations étudiées [75]. Ainsi, après 20 ans d'évolution de l'infection par le VHC, l'estimation de la progression vers la cirrhose est de 20 % dans les études cliniques des services d'hépatologie, 24 % dans les études de cohortes de malades transfusés, 4 % dans les études de donneurs de sang et 7 % dans les cohortes de malades à risque [75].
Facteurs associés à la progression de la fibrose
Les facteurs de risque de progression de la fibrose tableau V sont nombreux et modifient de façon majeure l'histoire naturelle de l'hépatite chronique C. Les principaux facteurs de progression de la fibrose sont l'âge, le sexe masculin et la consommation d'alcool [65], [75]. Ainsi, par exemple, le taux médian annuel de progression de la fibrose chez une femme ne consommant pas d'alcool, contaminée avant l'âge de 40 ans, est estimé à 0,095 et le taux médian annuel de progression de la fibrose chez un homme ne consommant pas d'alcool infecté après l'âge de 40 ans est estimé à 0,301 [2]. Dans une autre étude, la progression annuelle de la fibrose chez un homme âgé de 61 à 70 ans était 300 fois plus importante que celle d'un homme âgé de 21 à 40 ans [76].
Certains facteurs ne sont rapportés que dans quelques études : surpoids [50], diabète non insulino-dépendant [51], mutation hétérozygote du gène HFE [44], lésions de stéatohépatite lors de l'examen histologique du foie [51] et élévation du taux sérique du transforming growth factor-b [77]. Certains facteurs sont encore mal étudiés comme la consommation de tabac ou de l'usage de drogue, les fluctuations dans le temps de l'ARN viral et les cytokines intra-hépatiques...
Facteurs associés à la survenue d'une cirrhose
Le risque d'évolution vers la cirrhose est très variable et dépend de nombreux facteurs tableau VI . Il n'est pas surprenant que les principaux facteurs associés à la cirrhose soient les mêmes que ceux associés à la progression de la fibrose : le sexe masculin (odds ratio variant de 3 à 131), l'âge élevé (odds ratio variant de 2 à 45) et la consommation d'alcool (odds ratio variant de 1 à 150) [65], [75]. D'autres facteurs associés à la cirrhose ne sont rapportés que dans quelques études : présence des allèles HLA DRB1*0405 et DQB1*0401 [78], mutation hétérozygote du gène HFE [44], génotype 1b [21], [79], élévation de l'activité sérique de l'ASAT [80], distribution désorganisée de la régénération hépatique lors de l'examen histologique [81], thrombopénie [81], [82] et élévation de l'activité sérique de la GGT [83].
Décompensation de la cirrhose
Comme pour les cirrhoses d'autre étiologie, le risque de la cirrhose virale C est la décompensation, c'est-à-dire l'apparition de signes cliniques d'insuffisance hépatocellulaire et/ou d'hypertension portale : ictère, encéphalopathie hépatique, ascite et rupture de varices oesophagiennes.
Le délai de survenue d'une décompensation de la cirrhose par rapport à la contamination varie de 20 ans à 27,5 ans [4], [84]. La probabilité de survenue d'une décompensation de la cirrhose est indiquée dans le tableau VII . L'incidence annuelle de décompensation de la cirrhose dans les 5 ans suivant le diagnostic de cirrhose est d'environ 4 % [70], [84]. En 1997, dans une étude rétrospective de 321 malades cirrhotiques, la probabilité à 15 ans de survenue d'un épisode d'hémorragie digestive était de 61,9 %, celle d'un épisode d'encéphalopathie hépatique de 54,5 %, celle de l'apparition de varices oesophagiennes de 94,2 % et celle d'un épisode de décompensation ascitique de 81,9 % [85]. Ces chiffres sont probablement surestimés du fait du caractère rétrospectif et ancien de l'étude. Les facteurs associés à la survenue d'une décompensation de la cirrhose sont indiqués dans le tableau VIII .
Carcinome hépatocellulaire
A l'heure actuelle, l'infection chronique virale C est une des principales causes de CHC avec une prévalence d'anticorps anti-VHC chez les malades pris en charge pour CHC comprise entre 34 et 72 % (environ 40 % en Europe). Cette prévalence est plus importante au Japon ou en Egypte que dans les pays occidentaux [66], [86] [87] [88] [89] [90]. Dans la plupart des cas, le CHC survient sur foie cirrhotique, mais dans 7 à 20 % des cas, il survient sur foie non cirrhotique [71], [81], [90] [91] [92] [93].
Chez les malades suivis pour hépatite chronique C, la fréquence de survenue d'un CHC et la probabilité de survenue d'un CHC sont indiquées dans les tableau IX, tableau X, tableau XI . L'incidence du CHC est très variable selon les études. Dans une étude prospective de 72 malades japonais suivis durant 72 mois, l'incidence du CHC était de 38,9 % [94]. Dans une autre étude de 100 malades japonais de génotype 1 suivis durant 9,8 ans, l'incidence du CHC était de 29 % [95]. Dans les études prospectives, l'incidence de survenue du CHC à 5 ans varie de 4,8 % à 13,6 % et l'incidence à 10 ans varie de 12,4 % à 26 % [83], [96]. Chez les malades cirrhotiques, l'incidence du CHC à 5 et 10 ans est respectivement de 23,3 % et 49,4 % [97]. Enfin, l'incidence annuelle du CHC varie de 1,4 à 3,3 % [37], [70], [98] [99] [100], voire 7 % dans certaines études asiatiques [101]. Le délai de survenue d'un CHC par rapport à la date de la contamination varie de 10 à 50 ans [4], [71] avec une médiane de 30 ans [71], [84]. Le délai de survenue d'un CHC par rapport à la date de diagnostic de la cirrhose varie de 4 à 13 ans [4], [102].
La pathogénie du CHC compliquant une cirrhose virale C est encore mal connue. Il ne semble pas s'agir d'un effet carcinogène direct du VHC puisque le génome du VHC (ARN) n'est pas intégré au génome de l'hôte. Il s'agirait plutôt d'effets indirects résultant de l'inflammation chronique, de l'augmentation du renouvellement des hépatocytes et de la stimulation continue de la prolifération cellulaire par des facteurs de croissance.
Les facteurs associés à la survenue d'un CHC sont indiqués dans le tableau XII . Les facteurs de risque les plus significatifs sont le sexe masculin (odds ratio compris entre 1,7 et 4,2), l'âge élevé du malade (odds ratio compris entre 1 et 36,9) principalement supérieur à 60 ans et la co-infection virale B (odds ratio compris entre 2 et 165). Certains facteurs associés au carcinome hépatocellulaire ne sont rapportés que dans quelques études : consommation de tabac [97], âge élevé lors de la contamination [103], [104], durée de l'infection supérieure à 15 ans [105], durée d'évolution de la cirrhose [106], antécédent de décompensation de la cirrhose ou cirrhose Child B ou C [101], [107], élévation de l'activité sérique de l'ALAT [102], inflammation importante, surcharge en fer ou dysplasie à petites cellules lors de l'examen histologique du foie [94], [108], taux sérique de l'a-foetoprotéine > 20 ng/ml [101], [109] et signes biologiques ou endoscopiques d'hypertension portale [110].
Mortalité
Toutes les études prospectives ayant un suivi prolongé (18 à 45 ans) n'ont pas mis en évidence de diminution de la survie des malades infectés par le VHC (tous malades confondus) par rapport aux malades non infectés par le VHC [22], [111], [112]. Cependant, il a été trouvé une augmentation de la mortalité par maladie hépatique [22], [112]. Chez les malades au stade de cirrhose, il existe une diminution de la survie globale par rapport aux malades non infectés par le VHC [105]. La probabilité de survie des malades suivis pour hépatite chronique C est indiquée dans le tableau XIII (études rétrospectives).
L'incidence annuelle d'une transplantation hépatique ou de la mortalité durant les 5 ans suivant la prise en charge du malade varie de 1,9 % à 5,5 % [70], [84], [100]. Après 25 et 40 ans d'évolution de la cirrhose, la probabilité de mortalité par maladie hépatique est respectivement de 15,5 % et de 35 % avec une survie moyenne de 42 ans après la contamination [113]. Dans une étude prospective japonaise de 1 500 malades, la survie 5, 10 et 15 ans après le diagnostic était respectivement de 99 %, 97,4 % et 90,5 % [83]. Les facteurs associés à la mortalité ont été peu étudiés et seraient les suivants : âge élevé [70], contamination sporadique ou par toxicomanie [85], [105], cirrhose [105], signes biologiques d'insuffisance hépatocellulaire [49], [70], [85], [86], [100], [106], thrombopénie [70] et élévation de l'activité sérique de la GGT [106]. Cependant, l'association statistique est faible avec des odds ratios compris entre 1 et 6. Enfin, le rôle du traitement de l'infection virale C et de la réponse ou non-réponse à celui-ci est à préciser.
Cas particuliers
Co-infection par le VHC et le virus de l'hépatite B (VHB)
La prévalence de la co-infection VHC-VHB (présence de l'antigène HBs) varie de 1,8 % à 4,2 % [68], [114]. La prévalence des anticorps anti-HBc chez les malades suivis pour hépatite chronique C est de 32 %. Elle semble plus élevée chez les malades ayant un antécédent de toxicomanie (44 %) et/ou de consommation excessive d'alcool (53 %) [115].
La co-infection VHC-VHB est associée à un risque accru de cirrhose dont la prévalence varie de 25 % à 43 % [68], [114], [116], [117] et de CHC [97], [101], [120] [121] [122] [123]. Il existe un effet synergique de la co-infection VHC-VHB dans la survenue du CHC avec un odds ratio variant de 82,5 à 132 [121], [122]. Ainsi, lors des co-infections VHC-VHB, l'incidence annuelle de CHC est estimée à 13 % [101] et une réplication virale B et C est trouvée dans 20,4 % des cas de CHC [90].
Les lésions histologiques (inflammation et fibrose) sont plus sévères chez les malades qui ont un ADN viral B positif ou un anticorps anti-HBc isolé dans leur sérum que chez les malades qui n'ont pas d'ADN viral B ou pas d'anticorps anti-HBc [114], [124], [125]. Lors des co-infections VHC-VHB, la charge virale du VHC est moins importante que lors des infections virales C sans infection virale B [114], [117], [125].
Co-infection par le VHC et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
La co-infection VHC-VIH est associée à une aggravation des lésions histologiques hépatiques avec notamment une évolution plus fréquente et plus rapide vers la cirrhose [126], [127], surtout chez les malades qui ont un faible taux de cellules CD4 [128]. Ainsi, le pourcentage de malades ayant une cirrhose 10 ans après la contamination probable par le VHC est de 14,9 à 22 % chez les malades co-infectés et de 2,6 à 11 % chez les malades non co-infectés [126], [127].
L'impact de la co-infection par le VIH sur la survenue d'un CHC et la survie des malades varie selon les études. Dans une étude rétrospective de 183 malades non co-infectés par le VIH et de 121 malades co-infectés par le VIH, le risque de mortalité globale était respectivement de 8 % et 57 % (p = 0,0001) et le risque de mortalité par maladie hépatique était de respectivement de 3 % et 21 % (p = 0,0001) [129]. En analyse multivariée, après ajustement sur l'âge lors de l'infection et le génotype, le risque de décès des malades co-infectés par le VIH par rapport à celui des malades non co-infectés par le VIH était de 19,47 [129]. Dans une étude de cohorte de 17 487 malades étudiés en 1995 et de 26 497 malades étudiés en 1997 co-infectés par le VHC et le VIH, la mortalité par cirrhose ou CHC était faible, respectivement de 0,12 % et 0,13 % [130]. En revanche, dans une cohorte anglaise, la mortalité par hépatopathie ou CHC chez les malades co-infectés par le VHC et le VIH était respectivement 17 et 6 fois plus importante que dans la population générale [131].
A l'heure actuelle, du fait des progrès thérapeutiques dans la prise en charge des malades infectés par le VIH, la morbidité et la mortalité des malades co-infectés par le VHC et le VIH ne dépend plus que du VIH, mais dépend aussi et de manière importante du VHC.
Consommation d'alcool et hépatite chronique C
La consommation d'alcool, même modérée, joue un rôle majeur dans l'histoire naturelle de l'infection par le VHC en aggravant principalement la progression de la fibrose et le risque de survenue d'une cirrhose [65].
Conclusion
La diversité des résultats des études sur l'histoire naturelle de l'infection par le VHC résulte de la complexité de la maladie, des différentes phases dans l'évolution de l'infection, du type des populations étudiées, du caractère rétrospectif de la majorité des travaux et de l'année d'étude des malades. Ce dernier point est particulièrement important pour évaluer l'histoire naturelle de l'hépatite virale C en 2002. En effet, les études actuellement publiées ont concerné les malades dépistés au début des années 90, c'est-à-dire les malades contaminés principalement par transfusion de produits sanguins qui ont un risque élevé d'évolution vers la cirrhose ou le CHC. Or, à l'heure actuelle, les nouveaux malades pris en charge sont plutôt des malades jeunes et contaminés récemment, le plus souvent par toxicomanie. De ce fait, la gravité de leur maladie est moindre et leur risque d'évolution vers la cirrhose pourrait être plus faible. Il est donc probable que les années à venir relativiseront la gravité de la maladie avec une diminution de la prévalence de la cirrhose ou du CHC et une augmentation de la prévalence de l'hépatite chronique à transaminases normales ou de l'hépatite chronique minime.
En outre, une meilleure connaissance des facteurs de progression de la fibrose devrait permettre d'améliorer la prise en charge des malades ayant un risque élevé de fibrose sévère ou de cirrhose. À l'heure actuelle, trois facteurs principaux ont été identifiés : l'âge élevé, le sexe masculin et la consommation de boissons alcoolisées. La prise en charge clinique et thérapeutique des malades ayant ces facteurs de risque doit donc être particulièrement soutenue.
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