Les objectifs du traitement de
l'hépatite chronique liée au virus de l'hépatite
C (VHC) sont : arrêter la réplication virale, favoriser
l'élimination des cellules hépatiques infectées,
réduire l'activité de la maladie, diminuer la progression
de la fibrose, éviter la survenue d'une cirrhose et d'un
carcinome hépatocellulaire. Depuis l'identification du
virus il y a plus de dix ans, les modalités du traitement
ont beaucoup évolué.
Définition
On définit différents
types de réponse au traitement antiviral. Les réponses
biochimiques et virologiques sont caractérisées
respectivement par la normalisation de l'activité de l'ALAT
et l'absence de détection de l'ARN viral par PCR pendant
le traitement. Elles sont dites prolongées lorsqu'elles
persistent six mois après l'arrêt du traitement.
Dans l'ensemble des essais thérapeutiques, le principal
critère de jugement de l'efficacité du traitement
est la réponse virologique prolongée qui est corrélée
à la réponse biochimique prolongée. La sensibilité
des tests virologiques évaluant la réponse s'est
nettement accrue au cours du temps. À l'heure actuelle,
le seuil de détection de l'ARN viral par PCR à
100 copies/mL est le critère le plus précis. Enfin,
la réponse histologique est caractérisée
par une diminution du score d'activité histologique ou
par une diminution du score de fibrose.
Interféron en
monothérapie
En 1996, une méta-analyse
incluant 33 essais cliniques randomisés chez des malades
n'ayant jamais été traités (naïfs)
avait montré que le traitement ayant le meilleur rapport
efficacité/tolérance était l'administration
d'interféron alpha à la dose de 3 millions d'unités
(MU) trois fois par semaine pendant une durée de 12 mois
[1]. Récemment, les mêmes auteurs ont étendu
l'analyse à 59 études randomisées. Globalement,
le taux de réponse virologique en fin de traitement était
de 39 % chez les malades traités par interféron
contre 1 % chez les malades non traités. Le taux de réponse
virologique prolongée était significativement plus
élevé chez les malades traités par interféron
que chez ceux qui n'étaient pas traités, 17 % versus
3 % respectivement, p < 0,001 [2].
Ribavirine en monothérapie
La ribavirine est un analogue
nucléosidique de la guanosine qui, in vitro, est active
contre différents virus à ADN et à ARN.
Son efficacité et sa tolérance en monothérapie
ont été évaluées dans trois études
contrôlées, randomisées versus placebo chez
un nombre total de 231 malades naïfs [3] [4] [5]. La dose
prescrite était de 1 000 à 1 200 mg par jour et
la durée d'administration variait de 24 à 48 semaines.
Une réponse biochimique pendant le traitement était
observée chez 21 % à 55 % des malades recevant
de la ribavirine versus 0 % à 5 % chez les malades des
groupes contrôles. Ce résultat était transitoire
et la majorité des malades avaient de nouveau une activité
de l'ALAT élevée dans les semaines qui suivaient
l'interruption du traitement. Il n'y avait pas de diminution
significative de l'ARN viral. Une amélioration de l'activité
histologique exprimée par le score de Knodell était
plus fréquemment observée chez les malades traités
par ribavirine que chez ceux non traités, sans que la
différence soit significative : 45 % versus 31 %, respectivement
[4]. En revanche, il a été montré une diminution
significative de l'activité histologique [3] ou du score
total de Knodell [5] chez les malades traités par ribavirine
qui normalisaient leur activité des aminotransférases.
Une fatigue et une anémie hémolytique, réversibles
après l'arrêt du traitement, étaient associées
à la prise de ribavirine.
Association interféron
standard-ribavirine
Dès 1996, une étude
pilote randomisée menée pendant 24 semaines chez
60 malades naïfs avait montré la supériorité
de l'association interféron a-2a (3 MU trois fois par
semaine)-ribavirine (1 200 mg par jour) par rapport à
l'interféron a-2a (3 MU trois fois par semaine) en monothérapie
[6]. Une réponse virologique prolongée était
observée chez 43 % des malades traités par la bithérapie
contre 6 % chez ceux traités par l'interféron seul
tableau I. Une étude suédoise contrôlée,
réalisée chez 100 malades traités pendant
24 semaines, soit par interféron a-2b (3 MU trois fois
par semaine) et ribavirine (1 000 à 1 200 mg par jour
selon le poids du malade), soit par l'interféron a-2b
à la même posologie et placebo, a confirmé
ce résultat tableau I [7].
Deux grandes études contrôlées menées
chez 1 744 malades naïfs ont clairement démontré
la supériorité de l'association interféron
a-2b (3 MU trois fois par semaine)-ribavirine (1 000 à
1 200 mg par jour selon le poids du malade) par rapport à
l'interféron a-2b (3 MU trois fois par semaine) en monothérapie
tableau
I [8], [9]. Elles ont permis de déterminer les facteurs
prédictifs de réponse au traitement et ainsi de
définir les modalités pratiques du traitement [8]
[9] [10]. Globalement, une réponse virologique prolongée
était observée chez 37 % des malades traités
par la thérapie combinée contre 13 % chez ceux
traités par l'interféron seul [10]. Comme chez
les malades traités en monothérapie, l'efficacité
du traitement était liée au génotype et
à la charge virale pré-thérapeutique, mais
ces deux paramètres permettaient aussi de définir
la durée optimale (24 ou 48 semaines) de la bithérapie.
Chez les malades infectés par un virus de génotype
2 ou 3, quelle que soit la charge virale, le taux de réponse
prolongée était significativement plus élevé
(65 %) que chez ceux infectés par un génotype 1
et ayant une charge virale faible (< 2,106 copies/mL) (35
%), mais ce taux de réponse n'était pas amélioré
par le traitement prolongé. En revanche, chez les malades
de génotype 1 et ayant une charge virale élevée
(> 2,106 copies/mL), la réponse était significativement
supérieure chez les malades traités pendant 48
semaines (28 %) que chez ceux traités pendant 24 semaines
(8 %) [8], [9]. La poursuite du traitement au-delà de
6 mois nécessite une virémie négative à
la 24e semaine. Ces résultats ont conduit la conférence
de consensus internationale de 1999 à recommander de traiter
les malades naïfs atteints d'hépatite chronique C
par bithérapie pendant 6 mois, à l'exception de
ceux infectés par un virus de génotype 1 associé
à une charge virale élevée [11]. Trois autres
facteurs, l'âge inférieur à 40 ans, le sexe
féminin et l'absence de fibrose ou la présence
d'une fibrose minime à la biopsie influençaient
favorablement la réponse au traitement. Certains auteurs
ont recommandé de prolonger la bithérapie à
1 an chez les malades ayant moins de 4 facteurs favorables de
réponse, si la recherche de l'ARN viral était négative
à 6 mois [10].
La prévalence des malades infectés par un virus
de génotype 4 étant très faible dans les
essais internationaux, deux études randomisées
incluant au total 164 malades atteints d'une infection liée
au génotype 4 du VHC ont comparé l'efficacité
de la thérapie combinée à l'interféron
seul [12], [13]. Une réponse virologique prolongée
semblait plus fréquemment observée chez les malades
traités par interféron et ribavirine : 20,8 % versus
8 %, p = 0,19 dans la première étude [12] et 42
% versus 8 % dans la seconde étude [13], p < 0,001.
Deux études récemment publiées, l'une comparant
24 semaines de bithérapie à 48 semaines de monothérapie
interféron [14] et l'autre utilisant une dose de 5 MU
trois fois par semaine pendant 12 mois chez des malades traités
par une association interféron-ribavirine ou par l'interféron
seul [15], ont confirmé la supériorité de
la bithérapie tableau I . L'administration d'interféron
à forte dose (10 MU trois fois par semaine pendant les
trois premiers mois) chez des malades infectés par un
virus de génotype 1b traités 1 an avait une efficacité
voisine de celle de l'interféron à posologie standard,
mais significativement inférieure à celle de la
bithérapie [16] tableau
I .
La tolérance de la bithérapie a été
comparée à celle de l'interféron en monothérapie
dans les deux grandes études internationales regroupant
1 744 malades. Celle-ci semble moins bonne chez les malades traités
par bithérapie. Chez les malades qui recevaient la bithérapie,
la concentration d'hémoglobine diminuait en moyenne de
2,9 g/dL et descendait en dessous de 10 g/dL chez 8 % d'entre
eux [8], [9]. Par ailleurs, une dyspnée, une pharyngite,
un prurit, un rash cutané, des nausées, une insomnie
et une anorexie étaient plus fréquemment rapportés
chez les malades traités par la bithérapie. La
proportion de malades chez qui la posologie a été
diminuée variait selon les études de 7 % à
17 % [8], [9]. Un arrêt prématuré du traitement
pour effets secondaires était plus souvent observé
chez les malades traités pendant 48 semaines que chez
ceux traités pendant 24 semaines : 19 % contre 8 %, respectivement
[9].
La négativité de l'ARN viral 6 mois après
l'arrêt du traitement semble être un bon indicateur
de réponse à long terme. En effet, parmi 45 malades
traités par bithérapie qui avaient un ARN viral
indétectable et de l'activité des aminotransférases
normale 6 mois après l'arrêt du traitement, 97,8
% d'entre eux gardaient un ARN viral indétectable dans
le sérum et dans le foie (34 malades testés) 6
mois plus tard [17].
Pourquoi l'administration
tri-hebdomadaire d'interféron standard n'est-elle pas
optimale ?
La bithérapie interféron
standard (3 injections par semaine) et ribavirine représentait
une avancée majeure dans le traitement de l'hépatite
chronique C, mais plus de 50 % des malades demeuraient non répondeurs.
Cela a motivé l'évaluation d'autres stratégies.
Une modélisation mathématique des cinétiques
a permis de montrer que la demi-vie moyenne des particules virales
dans la circulation générale était courte,
de l'ordre de 2,7 heures, avec une production et une élimination
quotidiennes de l'ordre de 1012 particules virales [18], [19].
Après une injection d'interféron standard (demi-vie
courte d'environ 4 heures), d'importantes fluctuations des concentrations
sériques ont été observées avec des
concentrations qui restaient indétectables pendant la
majorité de l'intervalle séparant deux injections.
L'évolution de la charge virale au cours des premières
heures, jours et semaines de traitement permet de caractériser
les dynamiques de la réplication virale au cours du traitement.
Cette caractérisation a permis d'optimiser la prescription
d'interféron au cours de l'hépatite chronique C
[20], [21]. L'administration tri-hebdomadaire d'interféron
entraînait une réduction brutale et importante de
la charge virale dans les 24 heures suivant la première
injection, suivie d'une réascension de celle-ci entre
24 et 48 heures, soit avant la seconde injection [20], [22].
Les injections suivantes étaient associées à
une inhibition moins forte de la charge virale et une deuxième
pente de décroissance associée à l'élimination
virale au cours du traitement était rarement observée
chez ces malades. L'ajout de la ribavirine prévenait,
au moins en partie, le rebond du deuxième jour chez environ
la moitié des malades. Une deuxième pente de décroissance
virale était alors observée, très lente,
qui était associée à l'élimination
du virus au cours du traitement [20]. L'administration quotidienne
d'interféron standard était associée dans
la plupart des cas à une décroissance biphasique
de la charge virale [19], [20], [22]. La première pente
était rapide et survenait au cours du premier jour de
traitement. Elle était suivie d'une deuxième pente
de décroissance, plus lente, qui débutait au deuxième
jour du traitement et se poursuivait jusqu'à l'élimination
du virus [19]. L'administration hebdomadaire d'interféron-a
pégylé induisait également une décroissance
biphasique de la charge virale chez une majorité de malades
[21]. Dans les deux cas, l'ajout de ribavirine ne modifiait pas
les dynamiques précoces de la réplication virale
au cours du traitement.
Interféron quotidien
et ribavirine
Des protocoles thérapeutiques
d'induction, dose forte et quotidienne d'interféron, ont
ainsi été évalués. Trois essais ont
étudié l'intérêt de la prescription
quotidienne initiale, pendant deux à huit semaines, d'interféron
(3 à 6 MU/j) [23] [24] [25]. Seule, une étude montrait
que la proportion de malades ayant une réponse virologique
prolongée semblait globalement supérieure chez
ceux qui recevaient le traitement d'induction. Cependant, cette
différence n'existait pas chez les malades infectés
par un virus de génotype 1 tableau II [25]. Deux études
randomisées ont cherché à déterminer
si la prise quotidienne d'interféron (3 à 5 MU/j)
pendant une période plus longue (24 à 48 semaines)
augmentait la probabilité de réponse au traitement
par rapport à une monothérapie classique (3 à
6 MU trois fois par semaine) [26], [27]. Dans les deux cas, le
taux de réponse virologique en fin de traitement était
doublé chez les malades traités par interféron
quotidien. Mais, ce bénéfice ne persistait en termes
de réponse virologique prolongée que dans une étude
(interféron quotidien pendant 48 semaines, malades infectés
par un virus de génotype 1b) : 46 % versus 10 %, p = 0,03
tableau II [27]. Ainsi, l'utilisation de l'interféron
en injection quotidienne semble induire un bon effet antiviral
précoce, mais les résultats en termes de réponse
prolongée restent décevants si la durée
de l'administration quotidienne n'est pas supérieure à
24 semaines. Seul un essai randomisé contrôlé
étudiant, chez des malades naïfs, l'efficacité
d'une bithérapie interféron quotidien-ribavirine
a été publié [28]. Les 373 malades étaient
traités selon trois schémas dont la différence
résidait dans les modalités d'administration de
l'interféron pendant les 14 premières semaines.
Ensuite, la prise d'interféron était identique
pour tous les malades (5 MU tous les deux jours). Par ailleurs,
la ribavirine était prescrite quel que soit le groupe
pendant toute la durée du traitement, c'est-à-dire
38 semaines. Un tiers des malades recevait 10 MU d'interféron
a-2b par jour pendant deux semaines, puis 10 MU tous les deux
jours pendant 12 semaines (groupe A). Un autre tiers recevait
5 MU par jour pendant 14 semaines (groupe B) et le dernier tiers
5 MU tous les deux jours pendant la même durée (groupe
C). La proportion de malades ayant une réponse virologique
prolongée était similaire quel que soit le schéma
utilisé : 49 % (groupe A) versus 41 % (groupe B et C)
tableau
II . Cependant, chez les malades infectés par un virus
de génotype 1, le taux de réponse virologique prolongée
était significativement plus élevé chez
les malades du groupe A (44 %) par rapport à celui obtenu
chez les malades des groupes B (29 %) et C (27 %), p < 0,05
[28]. Ces résultats suggèrent que l'administration
de fortes doses d'interféron en début de traitement
pourrait améliorer significativement l'efficacité
de l'association interféron-ribavirine chez les malades
de génotype 1, cela pour une durée de traitement
inférieure à 48 semaines.
Interféron pégylé
La pégylation de l'interféron
consiste en l'adjonction à l'interféron, par une
liaison covalente, de polyéthylène glycol, une
molécule soluble dans l'eau, rapidement éliminée
de l'organisme, non toxique et non immunogène. La pégylation,
déjà utilisée avec succès pour d'autres
agents, a pour objectif de ralentir la résorption du médicament
et d'en réduire l'élimination, donc d'en augmenter
la demi-vie. Dans le cas de l'interféron, la pégylation
permet d'obtenir, avec une seule injection par semaine, des concentrations
sériques d'interféron stables et, par opposition
à l'administration tri-hebdomadaire, d'assurer une pression
antivirale constante [29] [30] [31]. Deux types d'interféron
pégylé ont été mis au point : l'interféron-a2a
pégylé et l'interféron-a2b pégylé.
Ces deux molécules sont différentes d'une part
par la structure du polyéthylène glycol (branché
pour l'interféron-a2a pégylé, linéaire
pour l'interféron-a2b pégylé) et d'autre
part par le poids moléculaire du polyéthylène
glycol (40 kD pour l'interféron-a2a pégylé,
12 kD pour l'interféron-a2b pégylé). La
première est ainsi éliminée principalement
par le foie et la seconde principalement par le rein.
L'activité antivirale de l'interféron pégylé
n'a jusqu'ici été documentée que chez des
malades naïfs, avec une durée de traitement de 48
semaines. L'efficacité de l'interféron-a2a pégylé
a été analysée et comparée à
celle de l'interféron standard chez 155 malades dans une
étude randomisée de recherche de doses [32]. Le
taux de réponse virologique prolongée pour l'interféron-a2a
pégylé était de 10 % (45 mg par semaine),
30 % (90 mg par semaine), 36 % (180 mg par semaine), 29 % (270
mg par semaine) contre 3 % chez les malades traités par
interféron standard. Ainsi, la dose de 180 mg par semaine
semblait optimale pour le traitement de l'hépatite C [32].
L'efficacité de l'interféron-a2a pégylé
a été évaluée dans une large étude
portant sur 531 malades publiée récemment [33].
À la dose de 180 mg par semaine, le taux de réponse
virologique prolongée dans cette étude était
de 39 % contre 19 % chez les malades traités par l'interféron
a-2a à la dose de 6 MU trois fois par semaine pendant
12 semaines, puis de 3 MU trois fois par semaine pendant 36 semaines
(p = 0,001) tableau III . Les facteurs indépendants qui
influençaient favorablement la réponse au traitement
étaient l'âge inférieur à 40 ans,
l'absence de cirrhose ou de fibrose sévère, une
surface corporelle inférieure à 2 m2, le traitement
par l'interféron-a2a pégylé, une activité
de l'ALAT pré-thérapeutique supérieure à
3 fois la normale, une charge virale pré-thérapeutique
< 2,106 copies/mL et un génotype non 1 [33].
Chez les malades traités par l'interféron-a2a pégylé,
il existait une dissociation entre les taux de réponse
biochimique (46 %) et virologique (69 %) en fin de traitement.
Cependant, 6 mois après l'arrêt du traitement, 96
% des malades étaient à la fois répondeurs
virologiques et biochimiques. Une réponse histologique
était globalement mise en évidence chez 63 % des
malades traités par l'interféron-a2a pégylé.
Ce taux était de 82 % chez les malades ayant une réponse
virologique prolongée et de 47 % chez les malades n'ayant
pas de réponse virologique prolongée. La fréquence
et la sévérité des effets secondaires rapportés
étaient similaires quel que soit le traitement administré
[33].
Des résultats voisins ont été obtenus dans
une large étude internationale menée chez 1 219
malades naïfs avec l'interféron-a2b pégylé
utilisé à la dose de 1 ou 1,5 mg/kg par semaine
pendant 48 semaines tableau III [34]. Le taux de réponse
virologique prolongée était doublé par rapport
à l'interféron standard (23 % ou 25 % versus 12
%). L'infection par un génotype non 1 et une charge virale
faible (< 2,106 copies/mL) étaient identifiés
comme facteurs indépendants associés à la
réponse virologique prolongée. Il est à
noter que la proportion de malades ayant une réponse virologique
en fin de traitement était supérieure chez les
malades traités par 1,5 mg/kg par semaine par rapport
à ceux recevant 1 mg/kg par semaine : 49 % contre 41 %,
respectivement, p = 0,049 tableau III . Ce résultat est lié
à un taux de réponse plus élevé chez
les malades infectés par un virus de génotype 1
: 39 % contre 25 %, p = 0,002. Mais ce bénéfice
n'était pas observé en terme de réponse
virologique prolongée [34]. Six mois après l'arrêt
de l'interféron-a2b pégylé, la quasi-totalité
des malades ayant une réponse virologique avait une activité
des aminotransférases normale. Une amélioration
de l'activité histologique était deux fois plus
fréquemment observée chez les malades ayant une
réponse virologique prolongée (77 % à 88
%) par rapport aux malades répondeurs rechuteurs ou non
répondeurs (33 % à 43 %). Une diminution de la
fibrose semblait également plus fréquente quand
il existait une réponse virologique prolongée :
21 % à 31 % versus 6 % à 16 % (caractère
significatif non précisé par les auteurs) [34].
La tolérance était similaire quel que soit le traitement
administré. Cependant, une réduction de dose pour
neutropénie ou thrombopénie était plus souvent
nécessaire chez les malades traités par interféron-a2b
pégylé [34].
Interféron pégylé
et ribavirine
La supériorité
des deux interférons pégylés par rapport
à l'interféron standard a ouvert la voie à
des études qui ont testé l'efficacité de
l'association interféron pégylé-ribavirine.
Les résultats d'une étude multicentrique internationale
randomisée incluant 1 121 malades naïfs comparant
l'efficacité de la thérapie combinée interféron-a2a
pégylé-ribavirine à celle de l'interféron
alpha 2b standard associé à la ribavirine et à
celle de l'interféron-a2a pégylé en monothérapie
ont été récemment rapportés [35].
Chez tous les malades, la dose de l'interféron-a2a pégylé
était de 180 mg par semaine, celle de la ribavirine variait
de 1 000 à 1 200 mg/jour en fonction du poids et la durée
du traitement était de 48 semaines. La réponse
virologique prolongée était significativement plus
fréquente chez les malades traités par interféron-a2a
pégylé et ribavirine comparée à celle
observée chez les malades traités par interféron
standard et ribavirine ou interféron-a2a pégylé
en monothérapie, respectivement 56 %, 44 % et 29 % tableau
III . Le gain d'efficacité de l'association interféron-a2a
pégylé et ribavirine par rapport à l'association
interféron standard et ribavirine était observé
quel que soit le génotype, respectivement 46 % versus
37 % pour le génotype 1 et 76 % versus 61 % pour le génotype
2 ou 3 figure
1 . Les résultats exprimés en fonction du génotype
et de la charge virale semblent montrer également la supériorité
de l'interféron-a2a pégylé et de la ribavirine
par rapport à la bithérapie classique, respectivement
41 % versus 33 % pour le génotype 1 associé à
une charge virale forte (> 2,106 copies/mL), 56 % versus 43
% pour le génotype 1 associé à une charge
virale faible (< 2,106 copies/mL), 74 % versus 58 % pour le
génotype 2 ou 3 associé à une charge virale
forte (> 2,106 copies/mL) et 81 % versus 65 % pour le génotype
2 ou 3 associé à une charge virale faible (<
2,106 copies/mL). Le caractère significatif des différences
observées n'était pas précisé par
les auteurs. L'analyse statistique n'indiquait pas si une surface
corporelle supérieure à 2 m2 et la présence
d'une fibrose sévère ou d'une cirrhose constituaient,
comme pour l'interféron-a2a pégylé en monothérapie,
un facteur de mauvaise réponse au traitement. À
la douzième semaine de traitement, 86 % des malades traités
par interféron-a2a pégylé et ribavirine
avaient une réponse virologique, définie par une
diminution d'au moins 2 log10 de la charge virale pré-thérapeutique
ou par un ARN viral indétectable dans le sérum.
Chez ces malades, il était observé une réponse
virologique prolongée chez 65 % d'entre eux (valeur prédictive
positive de 65 %). En revanche, parmi les malades qui n'étaient
pas répondeurs virologiques à la douzième
semaine, seuls 3 % avaient une réponse virologique prolongée
(valeur prédictive négative de 97 %). Cela suggère
que l'absence de réponse virologique précoce (définie
ci-dessus) pourrait conduire à stopper le traitement dès
la douzième semaine. Une réponse histologique,
définie par une diminution d'au moins deux points de l'index
d'activité histologique du score de Knodell modifié,
était observée chez 80 % des malades traités
par interféron-a2a pégylé et ribavirine.
Ce taux atteignait 89 % chez les malades ayant une réponse
virologique prolongée. La tolérance clinique et
biologique était voisine dans les 3 groupes. Cependant,
la neutropénie était plus marquée chez les
malades traités par interféron-a2a pégylé
; à l'inverse, le syndrome grippal et la dépression
semblaient moins fréquents chez les malades traités
par interféron-a2a pégylé et ribavirine
que chez ceux traités par interféron standard et
ribavirine tableau
IV [35]. Il est à noter que l'efficacité de
l'interféron-a2a pégylé et de la ribavirine
n'est à ce jour connue que pour une durée de 12
mois de traitement.
Les résultats d'une large étude multicentrique
internationale randomisée ayant évalué les
effets de l'association de l'interféron-a2b pégylé
à la ribavirine ont été récemment
rapportés [36]. Dans cette étude, 1 530 malades
naïfs ont été traités pendant 48 semaines
selon trois modalités différentes et il a été
établi que le taux de réponse virologique prolongée
était significativement plus élevé chez
les malades recevant 1,5 mg/kg par semaine d'interféron-a2b
pégylé associé à 800 mg/jour de ribavirine
par rapport aux malades traités par 1,5 mg/kg par semaine
d'interféron-a2b pégylé pendant 4 semaines,
puis 0,5 mg/kg par semaine d'interféron-a2b pégylé
pendant 4 semaines associé à 1 000 à 1 200
mg/jour de ribavirine ou par interféron standard et ribavirine
à la dose de 1 000 à 1 200 mg/jour. Le taux de
réponse était de 54 % dans le premier groupe versus
47 % dans les deux autres tableau III . Chez les malades traités
par 1,5 mg/kg par semaine d'interféron-a2b pégylé
et ribavirine, la réponse différait en fonction
du génotype. Le gain d'efficacité par rapport à
la thérapie interféron standard-ribavirine n'était
observé que chez les malades infectés par le génotype
1 : respectivement 42 % versus 33 %, p = 0,01 figure 2 . En revanche, la réponse
était similaire chez les malades infectés par un
virus de génotype 2 ou 3 : respectivement 82 % versus
79 % figure 2 . Les résultats exprimés en fonction
du génotype et de la charge virale n'ont pas été
publiés. Une analyse rétrospective de l'étude
a mis en évidence une différence de réponse
en fonction de la dose de ribavirine administrée et il
a été suggéré que la posologie optimale
de ribavirine devait être supérieure à 10,6
mg/kg/jour. Chez les malades ayant reçu cette dose, le
taux de réponse virologique prolongée globale était
de 61 % (interféron-a2b pégylé 1,5 mg/kg
par semaine et ribavirine) et de 47 % (interféron standard-ribavirine).
Dans l'analyse rétrospective de ce sous-groupe, chez les
malades infectés par un virus de génotype 1 ou
par un virus de génotype 2 ou 3, l'efficacité du
traitement était supérieure en cas de combinaison
avec l'interféron-a2b pégylé par rapport
à l'interféron standard, respectivement 48 % versus
34 % et 88 % versus 80 % [36]. Comme les auteurs l'indiquent,
ces résultats sont à confirmer par des études
prospectives, en particulier chez les malades ayant un poids
important. En analyse multivariée, le génotype
autre que 1, une charge virale pré-thérapeutique
< 2,106 copies/mL, un poids faible, un âge jeune et
peu ou pas de fibrose étaient indépendamment associés
à une réponse virologique prolongée. Chez
les malades traités par interféron-a2b pégylé
(1,5 mg/kg par semaine) et ribavirine (800 mg/jour), la probabilité
d'obtenir une réponse virologique prolongée était
respectivement de 75 % et 32 % lorsque la recherche de l'ARN
viral était négative pour la première fois
à la douzième et à la vingt-quatrième
semaine. La probabilité de réponse était
quasiment nulle si le virus restait détectable après
24 semaines de traitement, suggérant la possibilité
de son arrêt [36]. Une amélioration de l'activité
histologique et une diminution du score de fibrose étaient
observées respectivement chez 90 % et 26 % des malades
répondeurs à long terme et chez 44 % et 14 % des
malades non répondeurs. La tolérance clinique et
hématologique était peu différente dans
chacun des trois groupes. Cependant, une neutropénie,
parfois inférieure à 1 000/mL, une réaction
au point d'injection, une perte de poids, des nausées
et une alopécie ont été plus fréquemment
décrites chez les malades traités par l'interféron-a2b
pégylé et la ribavirine tableau V . Enfin, les auteurs suggèrent
que l'interféron-a2b pégylé devrait être
testé en combinaison avec la ribavirine : d'une part pour
étudier l'efficacité d'une durée de traitement
de 6 mois et d'autre part pour comparer l'efficacité de
deux posologies : 1 et 1,5 mg/kg par semaine [36].
Autres traitements
Une synergie d'action in vitro
entre l'amantadine et l'interféron alpha vis-à-vis
du Myxovirus influenzae a motivé l'évaluation de
l'amantadine dans l'hépatite chronique C. L'amantadine
n'a pas d'effet significatif en monothérapie. Dans trois
études ouvertes, 48 malades ont été traités
par 200 mg/jour d'amantadine. L'ARN viral restait détectable
pendant le traitement chez tous les malades et seuls 7 % à
15 % normalisaient transitoirement l'activité des aminotransférases
[37] [38] [39]. Les résultats de deux études randomisées
et contrôlées comparant l'efficacité de la
thérapie combinée interféron standard-amantadine
(200 mg/jour) à celle de l'interféron seul sont
discordants. L'une menée chez 119 malades traités
24 semaines a déterminé un taux de réponse
virologique prolongée similaire quel que soit le schéma
thérapeutique : 22 % (interféron) versus 10 % (interféron
et amantadine) [40]. L'autre, réalisée chez 200
malades pour une durée de traitement de 12 mois, a montré
une réponse virologique prolongée chez 29,3 % des
malades du groupe bithérapie contre 16,8 % chez ceux du
groupe interféron seul, p = 0,036 [41]. À l'inverse
des malades non répondeurs à un premier traitement
par interféron, aucun résultat de trithérapie
(interféron-ribavirine-amantadine) n'est connu chez les
malades naïfs.
En raison de l'inhibition par les anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) de la voie de la cyclooxygénase qui pourrait augmenter
l'activité des cellules natural killer et des lymphocytes
T cytotoxiques vis-à-vis du VHC, quatre essais randomisés
ont étudié l'intérêt d'une thérapie
combinée interféron standard-AINS [42] [43] [44]
[45]. Les résultats en terme de réponse virologique
prolongée étaient superposables à ceux de
l'interféron en monothérapie, sauf dans une étude
où la dose d'AINS avait été doublée
: 26 % dans le groupe AINS " forte dose " versus et
5 % dans le groupe interféron et 0 % dans le groupe AINS
" faible dose ". Il est à noter que les effectifs
de cette étude étaient peu importants (70 malades
pour trois types de traitement) [45].
D'autres cytokines que l'interféron ont été
évaluées par deux études pilotes chez des
malades naïfs. L'interleukine 2 induisait une normalisation
transitoire des transaminases chez 24 % des malades, sans négativation
de l'ARN viral [46]. Il a été observé en
cours de traitement avec l'interleukine 12 une diminution de
plus de 50 % de la charge virale chez un tiers des malades et
des valeurs normales de l'activité des aminotransférases
chez 7 % d'entre eux [47].
L'efficacité d'autres molécules associées
à l'interféron a été testée
chez des malades naïfs. L'acide ursodésoxycholique
[48] [49] [50], la thymosine a1 [51] et le GM-CSF (granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor) [52] n'ont pas permis d'améliorer
le taux de réponse virologique obtenu avec l'interféron
seul. En revanche, une étude randomisée récente
a mis en évidence un effet intéressant du zinc
associé à l'interféron, nécessitant
une confirmation par une large étude [53].
Par analogie avec l'hépatite chronique B, des auteurs
ont proposé une cure courte de corticoïdes avant
de débuter l'interféron [54], [55]. Les conséquences
sont une augmentation de la charge virale avant l'instauration
de l'interféron, une diminution initiale de l'activité
des aminotransférases, puis un rebond à l'arrêt
des corticoïdes chez 38 % des malades et l'absence de gain
en termes de réponse prolongée par rapport à
l'interféron en monothérapie. La déplétion
en fer par saignées avant et/ou pendant le traitement
n'a apporté aucun bénéfice au traitement
par interféron [56], [57].
Malades ayant une fibrose
sévère ou une cirrhose
Le nombre de malades ayant une
fibrose sévère ou une cirrhose inclus dans les
études étant souvent faible, il est difficile de
connaître l'efficacité réelle des différents
traitements disponibles chez ces malades. Schalm et al. ont réalisé
une méta-analyse à partir des données individuelles
de 170 malades naïfs inclus entre 1991 et 1998 dans toutes
les études randomisées contrôlées
comportant un bras de traitement par interféron et ribavirine
pendant 6 mois [58]. La probabilité de réponse
à long terme était significativement inférieure
chez les malades cirrhotiques quel que soit le traitement utilisé.
Chez ces malades traités par thérapie combinée
interféron-ribavirine, le taux de réponse virologique
prolongée était de 7 % en cas d'infection par un
virus de génotype 1 (contre 1 % pour l'interféron
seul) et de 24 % en cas d'infection par un virus de génotype
2 ou 3 (contre 5 % pour l'interféron seul).
Dans les deux grandes études internationales qui ont comparé
l'efficacité de la thérapie combinée interféron-ribavirine
à l'interféron seul [8], [9], la proportion de
malades ayant une fibrose sévère (F3) ou une cirrhose
(F4) et une réponse virologique prolongée augmentait
avec le renforcement du traitement : 5 % (interféron monothérapie
pendant 6 mois) versus 12 % (interféron monothérapie
pendant 1 an) versus 23 % (bithérapie pendant 6 mois)
versus 36 % (bithérapie pendant 1 an) [8], [9].
L'efficacité de l'interféron-a2a pégylé
(180 mg/semaine) s'est révélée également
supérieure à celle de l'interféron standard
chez 271 malades naïfs ayant une fibrose sévère
ou une cirrhose [59]. Le taux de réponse virologique prolongée
était de 30 % chez les malades traités par l'interféron-a2a
pégylé contre 8 % chez ceux traités par
l'interféron standard, p = 0,001 tableau III . Le génotype
et la charge virale étaient des facteurs qui influençaient
la réponse. En effet, chez les malades infectés
par un virus de génotype 1 associé à une
charge virale forte (> 2,106 copies/mL), la proportion de
malades avec une réponse prolongée était
de 10 %, alors qu'elle était de 55 % chez les malades
infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et avec
une charge virale faible (< 2,106 copies/mL). La tolérance
était comparable quel que soit le traitement administré.
Pour l'interféron-a2b pégylé en monothérapie,
parmi les 1 219 malades inclus, 207 (17 %) avaient une fibrose
sévère ou une cirrhose, mais les résultats
en termes de réponse virologique prolongée n'ont
pas été publiés dans cette population [34].
Les résultats de la bithérapie pégylée
ne sont connus que pour l'étude de Manns et al. [36].
L'interféron-a2b pégylé (1,5 mg/kg par semaine)
associé à la ribavirine (800 mg/jour) n'était
pas plus efficace chez ces malades en termes de réponse
virologique prolongée que la bithérapie classique
(interféron-a2b, 3 MU trois fois par semaine et ribavirine,
1 000 à 1 200 mg/jour), respectivement 44 % contre 41
%, p = 0,62 [36]. La proportion de malades traités par
l'interféron-a2b pégylé (1,5 mg/kg par semaine)
et ribavirine (800 mg/jour) qui avait une réponse prolongée
semblait moins importante chez les malades ayant une fibrose
sévère ou une cirrhose par rapport à ceux
ayant peu ou pas de fibrose, respectivement 44 % versus 57 %
[36]. L'analyse statistique n'indiquait pas que cette différence
était significative.
Malades ayant une activité
des aminotransférases normale
Il est admis qu'environ 25 %
des malades atteints d'hépatite chronique C ont une activité
des aminotransférases normale de manière persistante.
La conférence de consensus internationale de 1999 a recommandé
de ne pas traiter ces malades en raison de lésions histologiques
souvent minimes et de l'efficacité insuffisante de l'interféron
en monothérapie [11]. Sept études ouvertes et cinq
essais randomisés ont évalué l'efficacité
de l'interféron standard en monothérapie [60] [61]
[62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71]. Tous les malades
étaient naïfs et les schémas thérapeutiques
utilisés étaient multiples. Les doses prescrites
étaient 3 à 10 MU trois fois par semaine ou 5 MU
par jour et la durée d'administration variait de 6 mois
à 18 mois. Globalement, le taux de réponse virologique
prolongée était de l'ordre de 15 % [60] [61] [62]
[63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71]. Ce résultat
était voisin de celui observé chez des malades
ayant une activité des aminotransférases élevée
[70]. L'étude de l'évolution histologique (score
METAVIR) chez des malades traités par interféron
ou non traités ne montrait pas de différence significative.
Cependant, une amélioration de l'activité histologique
était observée respectivement chez 34 % versus
19 % des malades et une aggravation de la fibrose 16 % versus
30 % des cas [71].
Dix-neuf malades naïfs ont été traités
en ouvert par interféron-a2b (5 MU par jour pendant un
mois, puis 3 MU trois fois par semaine) et ribavirine (1 000
à 1 200 mg/jour selon le poids). À la douzième
semaine, le traitement était poursuivi pour 36 semaines
supplémentaires si le virus était indétectable
dans le sérum, dans le cas contraire, il était
arrêté. Une réponse virologique prolongée
était observée chez neuf malades (47 %) [72].
Aucune donnée concernant l'efficacité de l'interféron
pégylé en monothérapie et de l'association
interféron pégylé-ribavirine n'est disponible
à l'heure actuelle.
Faut-il réaliser
une ponction biopsie hépatique ?
La décision d'initier
un traitement chez un malade naïf atteint d'une infection
virale C fait intervenir plusieurs paramètres. Les plus
importants sont l'appréciation du risque évolutif,
l'âge et l'état général du malade,
les chances de réponse au traitement et ses éventuelles
contre-indications. L'appréciation du risque évolutif
fait qu'avant tout traitement la réalisation d'une ponction
biopsie hépatique semble indispensable. Ainsi, la conférence
de consensus internationale de 1999 a recommandé de traiter
les malades qui avaient une activité nécrotico-inflammatoire
et/ou une fibrose modérées ou sévères
[11]. Les nouveaux traitements consistant en l'administration
d'interféron pégylé et de ribavirine augmentent
significativement les chances de réponse virologique prolongée.
Chez les malades infectés par un virus de génotype
2 ou 3, celles-ci dépassent 75 % [35], [36]. Chez ces
malades, la décision de débuter un traitement pourrait
principalement reposer sur la forte probabilité de réponse.
Cependant, l'intensité de la fibrose étant un critère
de réponse au traitement [36], sa connaissance demeure
utile. Un index de fibrose incluant des marqueurs sériques
a récemment été mis au point [73]. Une forte
valeur prédictive négative (100 % d'absence de
fibrose F2, F3 ou F4 selon la classification METAVIR) était
obtenue pour un score de 0 à 0,1 (12 % des malades de
l'étude) et une importante valeur prédictive positive
(> 90 % de présence d'une fibrose F2, F3 ou F4 selon
la classification METAVIR) était trouvée pour un
score de 0,6 à 1 (34 % des malades). L'index avait une
faible valeur prédictive pour 54 % des malades (score
entre 0,1 et 0,6). Les auteurs suggèrent que l'utilisation
de cet index pourrait éviter la réalisation d'une
ponction biopsie hépatique chez certains malades [73].
Mais, comme ils l'indiquent, la validation prospective de ce
test sur un plus grand nombre de malades est indispensable. Ainsi,
la ponction biopsie hépatique avant l'instauration d'un
traitement chez un malade naïf reste actuellement le meilleur
examen pour évaluer le pronostic de la maladie et l'indication
du traitement.
Conclusions
Chez les malades naïfs atteints
d'hépatite chronique C, l'association interféron
pégylé-ribavirine entraîne une réponse
virologique prolongée chez environ 55 % des malades. Chez
les malades infectés par un virus de génotype 1,
cette nouvelle bithérapie, quel que soit l'interféron
pégylé utilisé, est plus efficace que la
bithérapie standard (9 % de gain). Chez les malades infectés
par un virus de génotype 2 ou 3, les résultats
des études sont discordants : un gain d'efficacité
de 15 % est clairement montré pour l'association interféron-a2a
pégylé-ribavirine ; en revanche, les résultats
sont identiques à la bithérapie standard pour l'interféron-a2b
pégylé-ribavirine. Bien qu'il soit possible que
l'administration d'une dose quotidienne de ribavirine supérieure
à 10,6 mg/kg puisse améliorer l'efficacité
du traitement en faveur de la bithérapie pégylée,
une étude prospective est nécessaire pour valider
ce résultat. Il est à noter que les résultats
exprimés en fonction du génotype et de la charge
virale ne sont pas donnés pour l'association interféron-a2b
pégylé-ribavirine et qu'ils ne sont pas interprétables
pour l'interféron-a2a pégylé et la ribavirine
(absence de calcul du caractère significatif des différences
observées). Il est regrettable de ne pas connaître
ces éléments qui permettraient de mieux préciser
le groupe de malades qui bénéficient le plus de
cette bithérapie pégylée. La posologie et
la durée optimales de l'association interféron
pégylé-ribavirine ne sont pas connues puisque pour
chaque interféron pégylé, une seule dose
(1,5 mg/kg ou 180 mg par semaine) et une seule durée (48
semaines) ont été testées. Il serait intéressant
d'évaluer l'efficacité d'une bithérapie
avec 1 mg/kg pour l'interféron-a2b pégylé
et une dose inférieure à 180 mg ou en fonction
de la surface corporelle pour l'interféron-a2a pégylé.
Par analogie avec la bithérapie standard, l'efficacité
d'un traitement plus court (24 semaines) devrait être évaluée,
en particulier chez les malades infectés par un virus
de génotype 1 associé à une charge virale
faible ou de génotype 2 ou 3.
Figure 1. Étude comparée de l'efficacité
en termes de réponse virologique prolongée de l'interféron
alfa-2a pégylé + ribavirine versus l'interféron
alfa2b + ribavirine en fonction du génotype chez des malades
naïfs.
Sustained virological responses of pegylated interferon alfa-2a
plus ribavirin versus interferon alfa-2b plus ribavirin according
to HCV genotypes.
Figure 2. Étude comparée de l'efficacité
en terme de réponse virologique prolongée de l'interféron
alfa-2b pégylé + ribavirine versus l'interféron
alfa2b + ribavirine en fonction du génotype chez des malades
naïfs.
Sustained virological responses of pegylated interferon alfa-2b
plus ribavirin versus interferon alfa-2b plus ribavirin according
to HCV genotypes.
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Gastroentérologie
clinique & biologique
