Les objectifs
et bases rationnelles du traitement de l'hépatite C
Le but ultime du traitement est
de réduire la morbidité et la mortalité
des malades infectés. Compte tenu de la très longue
évolution de la maladie et de sa variabilité, ces
objectifs sont trop lointains. Ils ont été éclipsés
par les critères de jugement nécessaires des essais
thérapeutiques contrôlés, si bien que l'on
tend à les oublier, habitués à leur préférer
l'éradication virale ou l'amélioration des tests
biochimiques qui sont les marqueurs les plus faciles à
évaluer de façon statistique. En fait, les véritables
critères de substitution devraient être la qualité
de vie et l'amélioration histologique, cette dernière
ayant grandement profité de l'amélioration des
scores d'évaluation.
Le traitement de l'hépatite C ne doit pas être considéré
à un instant donné sans une perspective dynamique
de l'évolution des traitements. Les progrès de
ceux-ci au cours de la dernière décennie ont été
spectaculaires si on se réfère à la réponse
virologique prolongée qui est passée de 6 à
40 %. En ce qui concerne les malades infectés par des
génotypes 2 et 3, le taux de réponse prolongée,
qui est synonyme d'éradication virale, atteint 85 %. À
cet égard, on peut donc considérer, pour ces génotypes
privilégiés au moins, que l'hépatite C a
été vaincue. Cela est d'autant plus remarquable
qu'aucun des traitements utilisés n'a été
conçu spécifiquement pour agir contre ce virus.
Il s'agit de molécules dont l'utilité a été
détournée au profit de la lutte contre le virus
de l'hépatite C (VHC). L'interféron (IFN) étant
une cytokine antivirale polyvalente et la ribavirine un analogue
de nucléoside qui fut utilisé compte tenu de son
activité contre les flavivirus, mais dont le mode d'action
principal dans l'hépatite C semble être de nature
immunomodulatrice. L'arsenal thérapeutique spécifique
qui résultera des formidables progrès survenus
dans la connaissance du virus et de ses mécanismes de
réplication est déjà en début de
validation pharmacologique. Une nouvelle révolution thérapeutique
dans le domaine de l'hépatite C va donc très prochainement
voir le jour.
Des avancées majeures ont pu être réalisées
grâce à l'expression, sous forme enzymatiquement
active, des protéines virales indispensables à
la réplication : NS3 protéase, NS3 hélicase,
NS5B/ARN polymérase-ARN dépendante. Des études
génétiques et fonctionnelles ont pu être
réalisées pour caractériser ces enzymes
virales et la structure cristalline tridimensionnelle des sites
actifs a pu être identifiée [1] [2] [3] [4]. De
plus, le récepteur cellulaire présumé, de
l'entrée du virus dans l'hépatocyte, à savoir
la molécule CD81 appartenant à la super-famille
des tétra-spanines, vient d'être caractérisé,
de même que la structure tridimensionnelle de son domaine
extracellulaire [5]. Le rôle d'autres récepteurs
potentiels, notamment celui des lipoprotéines, a été
aussi évoqué dans le processus de pénétration
virale. Ces données structurales ont accéléré
la capacité de concevoir de nouvelles molécules
inhibitrices fondées sur la structure tridimensionnelle
des sites actifs potentiellement impliqués qui constituent
autant de cibles pharmacologiques potentielles.
L'obstacle majeur au développement de ces nouveaux antiviraux
était représenté jusqu'ici par l'absence
de modèle d'étude d'infection expérimentale,
limité jusqu'ici aux chimpanzés, ou de systèmes
cellulaires permettant une propagation virale in vitro. Ceux-ci
ne reposaient que sur des cultures d'hépatocytes primaires
ou de lymphocytes qui restaient très difficiles d'emploi
pour l'évaluation de l'efficacité antivirale ainsi
que pour l'étude de leurs mécanismes d'action [6],
[7]. Ces difficultés sont en passe d'être levées
avec l'apparition de nouveaux modèles animaux potentiels,
tels le tupaïa ou les souris humanisées [8], [9].
Il devient également possible d'étudier les candidats
antiviraux, grâce aux nouveaux systèmes cellulaires
des réplicons qui permettent l'étude de la réplication
d'un ARN viral sous-génomique après transfection
du clone correspondant.
Dans ces systèmes décrits par plusieurs équipes,
des mutations adaptatives indépendantes, identifiées
dans des régions clés NS5A, NS5B ont permis une
augmentation spectaculaire de la capacité de réplication
de l'ARN viral in vitro [10] [11] [12]. Ces systèmes de
réplication sub-génomiques en cultures sont désormais
validés pour leur pertinence à sélectionner
des antiviraux. Il est donc désormais possible d'évaluer
de façon efficace l'activité de nouvelles molécules
ciblant notamment les enzymes virales. Une ultime étape
reste à franchir via l'utilisation de génomes viraux
entiers, qui seuls permettront la reconstitution du cycle viral
complet rendant alors possible de cibler d'autres étapes
cruciales de la réplication : encapsidation, assemblage,
trafic intracellulaire. Nous pouvons espérer que cette
dernière étape sera franchie dans les deux ans
à venir.
Il a désormais été bien documenté
que le VHC n'était pas un virus cytopathique et que l'ensemble
des lésions était à médiation immune,
comme pour le virus de l'hépatite B (VHB). Bien que les
paramètres immunologiques associés à la
progression de la maladie ou au contraire à la protection
ou à l'éradication de l'infection soient encore
mal définis, il apparaît qu'une réponse cellulaire
vigoureuse et multi-spécifique est essentielle à
la résolution de l'infection. L'induction de titres élevés
et persistants d'anticorps anti-enveloppe ayant une réactivité
croisée importante vis-à-vis de divers épitopes
paraît aussi nécessaire à une intervention
prophylactique via des immunoglobulines ou un vaccin. Il est
permis d'espérer favoriser de telles réponses,
pour permettre l'éradication de l'infection déjà
établie, via des approches d'immunothérapie vaccinale
qui sont désormais étudiées en parallèle
des approches classiques.
Au total, tous ces progrès vont permettre de développer
de nouveaux antiviraux spécifiques du VHC et également
des approches immunologiques de soutien ou alternatives. Il faut
souligner enfin que la meilleure connaissance de l'histoire naturelle
de la maladie et de sa variabilité doit être prise
en compte afin de pouvoir proposer à un malade donné
se situant à un stade précis un projet thérapeutique
adapté, intégrant les options thérapeutiques
les plus pertinentes tout en prenant en compte les progrès
majeurs attendus dans les trois à cinq prochaines années.
Optimisation
des stratégies actuelles
Modifications
des traitements liées à une meilleure capacité
de prévision des réponses individuelles
Les essais multicentriques ont
bien mis en évidence le rôle de facteurs de réponse
au traitement dont les plus spectaculaires sont le génotype
et la charge virale. De fait, des facteurs multiples interviennent
de façon tout aussi essentielle : âge lors de l'infection,
genre masculin ou féminin, durée de la maladie,
stade évolutif, cofacteurs (surpoids, consommation d'alcool,
etc.).
Les études cinétiques d'inhibition de la réplication
virale sous traitement paraissent le meilleur moyen de prédire
une réponse durable. Il apparaît que les malades
chez qui l'on n'observe pas une réduction de la charge
virale d'au moins 2 logs ou qui ne négativent pas leur
virémie au troisième mois de traitement n'ont qu'une
infime probabilité de réponse virologique durable
(valeur prédictive négative de 97 %) [13]. D'autres
études suggèrent que l'on peut même prédire
cette réponse dans des délais encore plus courts,
d'un mois, voire d'une semaine, grâce à l'étude
de la pente de clairance virale. La détermination de celle-ci
reposait jusqu'ici sur une mesure quantitative de l'ARN du VHC
par amplification moléculaire coûteuse et laborieuse.
La récente introduction d'un test ÉLISA détectant
de façon sensible et quantitative l'antigène de
capside du VHC offre de nouvelles perspectives très attractives.
Il devient en effet facile et peu onéreux de déterminer
grâce à lui les pentes de clairance virale. La prédiction
de cette réponse individuelle permettra d'adapter pour
un malade donné la nature, la dose et la durée
des traitements.
Concrètement, il ne sera plus nécessaire de suivre
des "recettes" générales établies
a priori et nécessairement simplificatrices et imparfaites
pour décider si un malade infecté par un génotype
3, mais avec une charge virale élevée, aura besoin
d'une bithérapie IFN PEG-ribavirine avec une dose modérée
(1 mg/kg) ou plus forte (1,5 mg/kg) pendant six ou douze mois
et si chez lui une réduction de dose en cas de tolérance
médiocre pourra être raisonnablement envisagée
sans risquer de compromettre les chances d'éradiquer le
virus.
Intérêt
potentiel des nouveaux interférons
La multiplicité des différentes
formes moléculaires d'IFN suggère nécessairement
une finalité bénéfique, puisqu'elles ont
persisté au cours de l'évolution. A priori, il
est concevable que si certaines formes moléculaires d'IFN
induisent des résistances, elles puissent être compensées
par d'autres formes moléculaires. De surcroît, des
propriétés antivirales et/ou immuno-modulatrices
bénéfiques spécifiques complémentaires
des divers IFNs sont probables. C'est dans cet état d'esprit
qu'a été développé l'IFN consensus
(INFERGEN), résultat d'une étude exhaustive sur
ordinateur des différentes séquences d'IFN existantes.
Les motifs constants des différentes séquences
ont servi de base à la production d'un IFN de synthèse
supposé posséder les vertus antivirales maximales
des différentes espèces d'IFN existantes.
L'IFN consensus possède une homologie de 89 % avec l'IFN
alpha, 30 % avec l'IFN bêta, et 60 % avec l'IFN oméga.
De surcroît, cet IFN consensus a une affinité pour
les récepteurs cellulaires supérieure à
celle de l'IFN alpha-2a ou alpha-2b. De même, son activité
biologique est de 5 à 10 fois supérieure à
masse protéique égale [14] [15] [16].
Sur le plan pratique, il semble que les malades infectés
par le génotype 1 aient une clairance de l'ARN du VHC
plus rapide avec l'IFN consensus qu'avec l'IFN alpha-2b. Une
plus grande proportion d'entre eux négativent l'ARN à
la fin du traitement (24 % versus 15 %) ainsi qu'à la
fin du suivi (8 % versus 4 %) [15]. De façon beaucoup
plus intéressante, les malades qui n'avaient pas répondu
à une première cure d'IFN alpha sembleraient avoir
une meilleure probabilité de réponse à un
retraitement par l'IFN consensus. Si ces résultats sont
confirmés, cette perspective serait du plus haut intérêt.
Une étude de phase III conduite chez 337 malades résistant
à l'IFN alpha (répondeurs ou rechuteurs) a randomisé
ceux-ci en deux bras : IFN alpha-2b ou IFN consensus 15 mg trois
fois par semaine. De façon remarquable, le niveau de réponse
durable chez les non-répondeurs, bien que faible, fut
aussi bon que chez les malades retraités par bithérapie
IFN-ribavirine (13 % après 48 semaines). L'association
de l'IFN consensus avec la ribavirine paraît également
prometteuse [17].
En ce qui concerne l'interféron bêta, des difficultés
ont été rencontrées dans la détermination
de la meilleure dose efficace. Une petite étude pilote
a seulement démontré que certains malades non répondeurs
à l'IFN alpha pouvaient répondre à l'IFN
bêta. De surcroît, la tolérance de l'IFN bêta
était meilleure sur le plan général et hématologique
[18].
Le développement de ces nouveaux IFN dans l'hépatite
C devrait être facilité par ces études in
vitro dans les modèles réplicons ainsi que par
des études cliniques de bio-équivalence, prenant
avantage des valeurs prédictives des cinétiques
virales afin de raccourcir des essais thérapeutiques comparatifs.
Compte tenu des problèmes majeurs rencontrés chez
les non-répondeurs, des efforts de recherche supplémentaires
doivent être faits pour explorer les bénéfices
thérapeutiques spécifiques potentiels des différents
IFN.
Association
de molécules adjuvantes à l'interféron seul
ou combiné à la ribavirine
Le succès majeur de la
bithérapie IFN/ribavirine a bien entendu stimulé
l'intérêt pour d'autres associations susceptibles
d'avoir un effet synergique de même nature, y compris dans
le cadre de trithérapies. Bon nombre de candidats potentiels
ont été évalués et en particulier
l'acide ursodésoxycolique, la thymosine alpha, et plus
récemment l'amantadine, certaines vitamines et le mycophénolate
mofétil. L'acide ursodésoxycolique, les anti-inflammatoires
non stéroïdiens et le mycophénolate mofétil
ont été décevants. La thymosine alpha ne
paraît pas avoir tenu ses promesses. En ce qui concerne
l'amantadine, en bithérapie elle ne paraît pas apporter
un bénéfice supplémentaire, sinon qu'elle
compense en partie, par ses propriétés stimulantes,
les effets psychodépresseurs de l'IFN, avec une bonne
tolérance à la dose de 200 mg. Le bénéfice
potentiel de l'amantadine en trithérapie avec l'IFN et
la ribavirine reste à confirmer. Si les premières
études italiennes étaient très prometteuses,
d'autres le sont moins [19].
En ce qui concerne l'intérêt de la trithérapie
IFN-ribavirine-histamine, une étude de Lurie et al. suggère
une efficacité de 39 % en fin de traitement chez les non-répondeurs
ou rechuteurs avec un minimum d'effets secondaires. Il faut souhaiter
que des réponses durables soient obtenues dans une proportion
suffisante dans ce groupe pour justifier son intérêt
[20].
Le rôle négatif des radicaux libres et l'intérêt
thérapeutique potentiel de leur neutralisation par des
"cocktails" anti-oxydants est en cours d'évaluation.
Compte tenu que l'efficacité de la ribavirine est dose-dépendante
et que son activité clinique est limitée par des
effets indésirables, en particulier l'hyperhémolyse,
des efforts ont été déployés pour
développer des molécules d'activité comparable,
mais de toxicité moindre. Deux d'entre elles méritent
d'être citées ; l'une repose sur l'hypothèse
qu'un composé de ribavirine lévogyre pourrait ne
pas induire d'hyperhémolyse, mais conserver l'activité.
Cet espoir reste à confirmer. Il faut reconnaître
que le mécanisme exact d'efficacité de la ribavirine
reste mal compris. Cela gêne considérablement la
capacité de synthétiser des molécules analogues.
Un candidat potentiel, développé par la firme ICN,
serait susceptible de mimer au moins en partie certains des effets
immunologiques de la ribavirine [21], [22].
Les thérapeutiques
du futur
Deux grandes approches peuvent
être poursuivies visant soit le blocage des différentes
étapes de la réplication virale, soit la modulation
des réponses immunes.
Antiviraux
Comme nous l'avons évoqué,
le développement des modèles d'évaluation
a été retardé par rapport à la connaissance
structurale des cibles pharmacologiques potentielles. De surcroît,
le très fort degré de compétition industrielle
explique que les progrès en cours soient entourés
de la plus grande discrétion. De ce fait, les considérations
ci-dessous risquent par essence d'être incomplètes
ou spéculatives. Il n'en est pas moins vrai que tous les
grands groupes pharmaceutiques mondiaux sont directement ou indirectement
impliqués dans cette recherche, ce qui est le meilleur
gage de succès à court terme. Le dernier symposium
international consacré au VHC et virus associés
qui s'est tenu à Paris du 2 au 5 septembre 2001 a permis
en partie de prendre conscience des progrès rapides en
cours. Nous distinguerons donc 4 groupes de nouvelles molécules
potentielles : les anti-enzymes, les anti-sens, les ribozymes
et les molécules ayant d'autres cibles.
Les anti-enzymes
Bien que la structure tridimensionnelle
de la NS3 protéase soit connue depuis cinq ans et que
les succès obtenus avec le VIH aient privilégié
l'étude de cette cible, bon nombre de difficultés
ont été rencontrées. Diverses études
ont néanmoins suggéré que des petites molécules
(peptides N terminaux en particulier) étaient susceptibles
d'inhiber la protéase virale à des concentrations
nanomolaires [23]. Une équipe a également rapporté
l'identification de plusieurs molécules actives de façon
dose-dépendante et susceptibles d'inhiber l'activité
sérine protéase NS3-4A dans des essais en culture
cellulaire [24]. L'hélicase du VHC, ainsi que la polymérase
ARN dépendante sont également bien définies
structuralement. Elles représentent des cibles tout aussi
attractives et des molécules actives sont en étude
de phase I ou II par plusieurs groupes pharmaceutiques.
Les anti-sens
Cette nouvelle stratégie
visant à produire des molécules d'ARN ou d'ADN,
complémentaires de séquences essentielles des étapes
de la réplication, est une approche très séduisante,
mais qui reste freinée par des problèmes spécifiques
à cette technologique ; le premier médicament issu
de ce principe a pourtant déjà fait son apparition
dans la pharmacopée anti-CMV. Plusieurs cibles sont privilégiées,
en particulier les régions 5'et 3'non codantes, ainsi
que le site de traduction ribosomale (IRES). Ces approches sont
très activement poursuivies et plusieurs études
cliniques sont en préparation.
Les ribozymes
Ce sont des molécules
d'ARN qui ont une capacité de catalyse lytique spécifique
de séquences d'ARN cible. Il a été montré
in vitro que l'ARN du VHC était électivement susceptible
à l'action des ribozymes.
Autres cibles
Bien que l'on ne dispose pas
encore des outils spécifiques pour étudier certaines
approches susceptibles d'intervenir par exemple sur la morphogenèse
des virions, leur assemblage et leur sécrétion,
il ne faut pas sous-estimer l'intérêt des virus
modèles et en particulier du BVDV. Celui-ci a permis en
particulier de révéler l'efficacité de composés
antiviraux très puissants, très peu toxiques et
capables de réduire l'infectivité des particules
virales en modifiant la polymérisation des protéines
d'enveloppes E1 et E2. On sait que la morphogenèse du
VHC chez l'homme obéit à des processus voisins
[25].
Conclusions
Il paraît donc exister
une très grande variété de cibles potentielles
susceptibles de représenter des familles d'inhibiteurs
actifs. Cela est essentiel car compte tenu des analogies étroites
de cinétique et de plasticité génétique
existant entre le VHC et le VIH, il est probable que les phénomènes
de résistance seront nombreux et qu'il sera nécessaire,
comme pour le VIH, de disposer d'une polychimiothérapie
pour espérer éradiquer l'infection VHC. Bien qu'il
soit très difficile de faire un état des lieux,
on peut supposer qu'actuellement plusieurs dizaines de molécules,
correspondant aux diverses classes évoquées, sont
en cours de sélection. Il n'est pas douteux que dans les
deux ans à venir certaines d'entre elles parviendront
en phase III. On peut donc prévoir de manière réaliste
l'apparition de nouvelles molécules en 2004-2005.
Approches
immunologiques
Il existe de très nombreuses
voies possibles. Nous en distinguerons 3 principales : la production
d'anticorps neutralisants, la modulation cytokinique et l'immunothérapie
vaccinale.
Anticorps neutralisants
Les résultats cliniques
chez l'homme ou le chimpanzé ont montré qu'il existait
un certain niveau d'immunité humorale incomplètement
protecteur vis-à-vis du VHC. L'administration de préparations
à haut titre d'imunoglobulines contenant des anticorps
anti-VHC est susceptible de prévenir ou au moins de retarder
l'infection [26]. Plusieurs groupes poursuivent des essais dans
ce domaine en développant en particulier des immunoglobulines
de haut titre provenant de plasmas humains (HCIG, CIVACIR). Une
étude clinique a récemment débuté
grâce à la promotion de la société
NABI aux États-Unis. Le but est d'étudier l'efficacité
de cette préparation dans la prévention de la ré-infection
en transplantation hépatique. D'autres approches utilisant
des anticorps monoclonaux humanisés dirigés contre
la protéine d'enveloppe E2 du VHC, dont l'activité
neutralisante a pu être définie dans divers modèles,
sont également en cours de développement par une
société israélienne et une étude
clinique de phase I vient de commencer.
Modulation
cytokinique
La modulation cytokinique peut
s'envisager par le biais d'une immunostimulation ou au contraire
d'une inhibition. Nous étudions ces deux versants successivement.
L'IL12 est un facteur de croissance des cellules T activées
et des cellules natural killer (NK). Elle stimule l'activité
cytolytique de ces deux sous-populations et induit la production
d'IFN gamma. Compte tenu du fait que l'IL 12 renforce la polarisation
Th1 et inhibe la différenciation Th2, il était
logique d'envisager que l'IL 12 puisse favoriser l'élimination
virale. Il faut souligner cependant que deux essais en ce sens
ont été décevants [27]. L'IL 2 était
pour les mêmes raisons une voie logique à explorer
puisqu'elle s'avérait active sur le VHB et est utilisée
en clinique vis-à-vis du VIH. Certains essais utilisant
cette approche associée à l'IFN sont en cours.
L'histamine pourrait également avoir un rôle de
polarisation Th1, en réduisant l'apoptose des cellules
NK. Un essai de ce type avec une molécule connue désormais
sous le nom de maxamine est en cours [20].
L'IL 10, à l'inverse de l'IL 12 et de l'IL 2, est une
cytokine douée de propriétés anti-inflammatoires,
antifibrosantes et immunosuppressives. Ces propriétés
physiologiques la désignait comme candidate privilégiée
dans le traitement de l'hépatite C et un essai préliminaire
chez des malades non répondeurs a permis d'obtenir un
effet bénéfique sur la normalisation des transaminases
et la réduction de la fibrose [28]. Il semble cependant
que ces résultats encourageants n'aient pas été
confirmés et que le développement de la molécule
ne soit pas poursuivi.
Immunothérapie
vaccinale
Les infections primaires à
VHC au cours desquelles le virus est éliminé se
différencient de celles qui passent à la chronicité
par l'importance de la réponse cytotoxique et sa diversité
chez les premières et au contraire sa faiblesse et sa
restriction chez les secondes. Il est donc a priori très
souhaitable de stimuler les réponses cellulaires spécifiques
anti-VHC. Toutes les nouvelles technologies vaccinales incluant
en particulier les vaccins ADN, les virus recombinants et leur
association peuvent être envisagées. Il faut toutefois
souligner que l'activation des réponses cellulaires peut
ne pas être dénuée de risques en clinique,
car susceptible d'induire des exacerbations dangereuses en cas
de maladie évoluée. De telles approches, bien qu'intellectuellement
fascinantes, restent des objectifs à long terme, compte
tenu de leur complexité et de l'absence de modèle
animal pertinent, facile d'accès et disponible.
Stratégies
thérapeutiques
Il est désormais réaliste
de penser que de nouvelles molécules seront susceptibles
de venir compléter, voire supplanter, à court terme
l'association thérapeutique actuelle IFN pégylé-ribavirine,
c'est-à-dire dès les années 2004-2005. Cette
anticipation doit donc influencer de façon concrète
les stratégies thérapeutiques en fonction du degré
d'évolution et du risque de progression des malades à
prendre en charge.
Deux situations s'opposent
l'une, la plus facile, concerne les malades souffrant d'hépatite
chronique minime dont on peut cerner le potentiel évolutif.
Pour eux, la perspective de médicaments nouveaux probablement
mieux tolérés que la bithérapie actuelle
peut conduire à l'option de différer le traitement
à condition de pouvoir compter sur une compliance à
un suivi attentif ;
l'autre concerne les malades ayant une hépatite chronique
active avec notamment une progression rapide et/ou une fibrose
supérieure ou égale à F3 et qui ne sont
pas répondeurs virologiques à la bithérapie
optimale (IFN PEG-ribavirine). Pour ces malades, on sait que
la poursuite d'un traitement malgré la persistance d'une
charge virale détectable est susceptible d'apporter une
amélioration histologique qui dépasse largement
le bénéfice virologique [29] [30] [31] [32]. Certaines
études viennent de confirmer qu'un traitement par l'IFN
est susceptible non seulement d'améliorer l'histologie
et l'histoire naturelle, mais également de réduire
le risque de décompensation de la cirrhose et de cancer
en cas de normalisation des transaminases [31] [32] [33]. Ces
données qui sont encore controversées doivent être
confortées par des études de puissance suffisante
et tenant compte des facteurs confondants [33]. Dans le doute,
une stratégie responsable doit être définie
en concertation avec le malade, l'option de maintenir un traitement
que l'on peut qualifier de suspensif devant être offerte.
Des essais de grande ampleur et des procédures adaptées
doivent permettre de donner à tous les malades ayant une
maladie évoluée et qui le souhaitent la possibilité
de bénéficier de ce traitement d'attente suspensif
qui trouve sa justification dans la preuve d'un bénéfice
biologique et/ou histologique. Son objectif est de permettre
une réduction significative du risque de progression vers
les complications liées à la cirrhose, et surtout
la cancérisation, avant l'arrivée des nouveaux
traitements plus efficaces. De multiples questions devront être
résolues dans les années qui nous séparent
de cette révolution thérapeutique annoncée,
pour définir également une stratégie adaptée
chez les malades qui ne tolèrent pas l'IFN au long cours.
Le bénéfice biochimique et histologique que peut
apporter une monothérapie par la ribavirine, bien documenté
à court terme, doit être également confirmé
à long terme [34], [35].
Contrairement aux infections liées au VIH ou au VHB, l'hépatite
chronique C est devenue une maladie curable. En effet, le génome
du VHC ne s'intègre pas dans le génome de l'hôte,
comme c'est le cas pour le VIH et le VHB. L'expérience
clinique a démontré que l'infection peut être
éradiquée. Il est donc essentiel que les malades
risquant de progresser puissent espérer bénéficier
des potentialités curatrices à venir. Ils trouveront
dans l'espoir légitime de cette guérison la motivation
nécessaire pour supporter le traitement. Il faut souligner
de surcroît que plusieurs études récentes
ont également fait la preuve du caractère réversible
de la fibrose et même de la cirrhose (à condition
qu'elles ne soient pas trop anciennes) lorsque la réplication
virale est éteinte et le virus éliminé.
Il faut donc déployer tous les efforts possibles pour
permettre aux malades parvenus au stade F3 ou même F4 d'espérer
obtenir une régression future de leurs lésions
qui les mettra à l'abri des complications de la cirrhose
et notamment du carcinome hepatocellulaire. Compte tenu du grand
nombre de malades à traiter, il y a là un enjeu
de santé publique essentiel. Celui-ci reposera nécessairement
sur une dimension de responsabilité médicale collective
pour permettre d'orienter au mieux les ressources vers le traitement
des personnes qui en bénéficieront le plus à
long terme.
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Gastroentérologie
clinique & biologique
