Depuis les années 1991,
le risque d'hépatite C lié à la contamination
transfusionnelle a pratiquement disparu. La toxicomanie par voie
intraveineuse est devenue le principal mode de contamination
par le virus de l'hépatite C (VHC) [1]. L'usage intraveineux
de drogues peut avoir été ancien et ponctuel. Il
peut être encore présent et relativement épisodique.
Il peut enfin correspondre à une toxicomanie très
active. Ce sont ces deux derniers groupes qui font l'objet de
cet article. Les principales mesures d'aide aux usagers de drogue
ont été, depuis 1993, l'amélioration de
l'accès aux seringues et surtout la mise à disposition
de médicaments de substitution : méthadone en 1995,
buprénorphine en 1996. L'apparition de ces produits de
substitution a considérablement modifié les modalités
de prise en charge des usagers de drogue, y compris pour le traitement
des hépatites chroniques dues au VHC.
Les usagers actifs de drogue intraveineuse ont été
exclus des protocoles thérapeutiques dirigés contre
le VHC. En 1997, les recommandations de la première conférence
française de consensus sur l'hépatite C étaient
qu'il fallait s'efforcer d'obtenir un sevrage complet et durable
avant de commencer le traitement, éventuellement à
l'aide de produits de substitution [2]. Toujours en 1997, la
conférence américaine précisait qu'un sevrage
d'au moins six mois était nécessaire avant d'envisager
tout traitement [3]. En 1999, les conclusions de la conférence
de consensus organisée par l'EASL étaient à
peine différentes [4] : " Étant donné
l'efficacité faible et les effets secondaires du traitement
actuel de l'hépatite C, beaucoup de malades atteints d'hépatite
C ne sont pas candidats à un traitement. En particulier,
les malades qui continuent à consommer de l'alcool et
les malades qui poursuivent leur toxicomanie ne doivent pas être
traités à cause du risque de réinfections.
En outre, la compliance au traitement est faible chez les alcooliques
et chez les toxicomanes. "
Ces recommandations sont-elles encore de mise en 2002 ?
La question est réellement pertinente, car ces dernières
années ont été marquées par une très
large diffusion des traitements de substitution et par des progrès
très importants dans le traitement de l'hépatite
C. Actuellement, la buprénorphine est prescrite à
environ 80 000 malades et la méthadone à 8 000.
La bithérapie associant l'interféron pégylé
et la ribavirine permet d'obtenir un taux de réponse virologique
prolongée de l'ordre de 55 % et jusqu'à 80 % dans
le sous-groupe de malades de génotype 3a [5], [6].
Ces meilleures possibilités de prise en charge des usagers
de drogue et cette amélioration importante de l'efficacité
du traitement amènent à reconsidérer les
modalités du traitement de ce groupe particulier de malades,
en partant de deux questions fondamentales. Quelles sont les
particularités de l'hépatite C contractée
par un toxicomane ? Quelles sont les particularités des
toxicomanes atteints d'hépatite C ?
Particularités
de l'hépatite C contractée par toxicomanie
Répartition
des génotypes du VHC
La répartition des génotypes
du VHC de la population toxicomane est différente de celle
liée à la contamination post-transfusionnelle ou
des cas " sporatiques " :
population toxicomane : génotype 1a : 26,0 %, génotype
1b : 12,8 %, génotype 2a : 3,3 %, génotype 3a :
43,2 %, autres génotypes : 16,7 % ;
population transfusée : génotype 1a : 13,0 %,
génotype 1b : 52,6 %, génotype 2 : 12,4 %, génotype
3a : 11,9 %, autres génotypes : 10,1 % [7].
Or, les génotypes 2 et 3 sont associés à
une meilleure réponse thérapeutique à l'interféron.
Les toxicomanes ont donc un génotype favorable dans près
de 50 % des cas et les transfusés dans seulement 25 %
des cas.
Histoire naturelle
de l'hépatite C
L'histoire naturelle de l'hépatite
C est conditionnée par le risque de fibrose et de cirrhose.
Environ 30 % des sujets vont guérir spontanément
après leur contamination [8], [9]. Environ 20 % font une
infection chronique avec une activité des aminotransférases
normale et des lésions histologiques minimes. Environ
50 % font une hépatite chronique. Environ 20 % des malades
ayant une hépatite chronique vont développer une
cirrhose après 20 ans d'évolution [10].
Plusieurs cofacteurs jouent un rôle important dans le développement
de la cirrhose : l'âge au moment de la contamination :
l'évolution est plus lente chez les malades contaminés
jeunes [9], [10], l'alcoolisme [10], [11], la coinfection par
le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) [13] la coinfection
par le virus de l'hépatite B (VHB) [14].
La ponction biopsie hépatique reste l'examen de référence
pour déterminer le degré d'activité et de
fibrose de l'hépatite C. Le degré de fibrose est
le marqueur pronostique le plus fiable de progression de la maladie
[10]. Le pronostic évolutif de la maladie pour un malade
donné repose sur la vitesse de progression de la fibrose,
en admettant que celle-ci soit linéaire [20].
Histoire naturelle
de l'hépatite C chez les toxicomanes
Elle présente un certain
nombre de particularités. Le diagnostic et la prise en
charge se font en général à un âge
plus jeune [16] : âge moyen 30 ans, durée moyenne
de l'infection 8 ans. L'atteinte histologique est le plus souvent
modérée. Les lésions histologiques sont
minimes ou modérées dans 85 % des cas, les lésions
sont sévères dans 8 % des cas, une cirrhose est
trouvée dans 7 % des cas [16]. On considère que
l'hépatite chronique C du toxicomane a un risque d'évoluer
vers la cirrhose en 20 ans d'environ 5 % [17].
Une série australienne a suivi 150 toxicomanes ayant présenté
une hépatite aiguë C entre 1971 et 1975. Ces toxicomanes,
d'un âge moyen de 19 ans, ont été suivis
pendant 24 ans [18]. À l'issue de l'étude, 54 %
des sujets étaient virémiques, 69 % des virémiques
avaient une activité des aminotransférases élevée,
8 % avaient une cirrhose et un seul malade était décédé
d'insuffisance hépatique terminale.
Dans une autre cohorte de 1 667 toxicomanes atteints d'hépatite
C, mais comprenant 33,4 % de malades anti-VIH positifs, 40 malades
ont présenté une insuffisance hépatique
terminale après neuf ans de suivi. Seul l'âge à
l'inclusion supérieur à 38 ans et une consommation
moyenne d'alcool de plus de 260 g par semaine étaient
associés à une évolution hépatique
sévère [19]. Dans cette cohorte, l'infection à
VIH a été responsable de 40 % des 409 décès.
Ces résultats illustrent la difficulté de cerner
le risque évolutif à long terme. De plus, il est
vraisemblable que la vitesse de progression de la fibrose n'est
pas parfaitement linéaire dans le temps. L'évolution
des lésions est certainement plus rapide après
cinquante ans [17], [20]. Dans le cas particulier de la population
toxicomane, il est certain que la contamination à un âge
jeune représente un élément de bon pronostic
au moins à moyen terme. En revanche, certains facteurs
de co-morbidité fréquemment associés majorent
de manière importante le pronostic de l'hépatite
C : l'alcoolisme, la coinfection par le VIH ou par le VHB. Une
consommation quotidienne d'alcool de plus de 50 g entraîne
un risque accru de maladie grave du foie [10], [11]. Un alcoolisme
important, supérieur à 80 g par jour, est présent
chez un tiers des toxicomanes intraveineux et entraînerait
un doublement du risque de cirrhose [12]. La coinfection par
le VIH majore les lésions histologiques et entraîne
une évolution plus fréquente et plus rapide vers
la cirrhose [12]. La coinfection par le VHB est associée
à une inhibition réciproque des 2 virus et à
une sévérité accrue des lésions histologiques
[14].
Histoire
naturelle de la toxicomanie
L'hépatite C survient
ici dans le cadre d'une maladie, la toxicomanie, dont l'histoire
naturelle peut diminuer l'espérance de vie. Toutes les
études comparant la mortalité des usagers de drogue
à celle de la population générale ont mis
en évidence une surmortalité importante [21], [18].
Les quatre principales causes de mortalité sont : le décès
par sida, les surdoses, les suicides et les infections par sida
avec coinfection par le VHB ou le VHC [22]. Dans l'étude
de Rodger et al. [18], le taux de mortalité 24 ans après
la contamination était de 12 % et les causes de mortalité
étaient les suivantes : surdoses : 28 %, suicides : 17
%, cancers : 17 %, hépatites virales B et C : 11 %, pathologies
cardio-vasculaires : 11 %. La mortalité liée aux
hépatites chroniques B ou C intéresse principalement
la population coinfectée par le VIH.
S'il est vrai que les trithérapies anti-VIH et les traitements
de substitution ont pu contribuer à diminuer de manière
spectaculaire la surmortalité liée au sida et aux
surdoses, il reste difficile d'avoir une vision globale exacte
de la mortalité chez les usagers de drogue.
Aussi, l'hépatite C du toxicomane est une maladie dont
le pronostic individuel est difficile à établir
au moment du diagnostic. Si l'évolution vers une fibrose
importante est rare durant les dix premières années,
le pronostic à très long terme reste incertain
et peut être aussi sévère que celui des hépatites
C d'autre étiologie. En effet, cette hépatite C
se greffe sur une autre maladie, la toxicomanie, dans le pronostic
est grave et l'influence réciproque de ces deux maladies
sur la morbidité et la mortalité à long
terme est encore inconnue.
Particularités
des toxicomanes atteints d'hépatite chronique C
Le traitement de l'infection
par le VHC, déjà difficile à supporter pour
la plupart des malades, pose des problèmes spécifiques
chez le toxicomane.
Effets secondaires particuliers au terrain
Les usagers de drogue présentent un risque nettement supérieur
de troubles psychiatriques. Ils ont davantage de troubles de
l'humeur et de troubles anxieux et plus souvent une personnalité
antisociale [23]. La dépression est, de loin, le facteur
de co-morbidité le plus important, en dehors de tout traitement
contre le VHC.
Ces facteurs de co-morbidité psychiatrique peuvent faire
obstacle à la prise en charge thérapeutique de
l'hépatite C, d'autant plus qu'une intoxication alcoolique
est souvent associée à la dépendance opiacée.
Cette intoxication alcoolique est souvent un mode évolutif
de la toxicomanie après l'arrêt des opiacés.
À l'inverse, les traitements de substitution peuvent stabiliser
ou même réduire la consommation d'alcool [23].
Le traitement par l'interféron peut entraîner des
effets secondaires délétères chez ces malades
: syndromes dépressifs avec idées suicidaires ou
même tentatives de suicide [24], [25]. Un antécédent
de dépression sévère ou de syndrome dépressif
sous traitement est donc considéré comme une contre-indication
à un traitement par l'interféron.
Décision
d'initier un traitement
La décision d'initier
un traitement dépend de plusieurs facteurs : la stabilité
mentale du toxicomane, l'usage ou non de psychotropes, l'information
du malade et de son entourage et une surveillance psychologique
éventuelle.
Problème
de l'observance
Les précédentes
conférences de consensus ont toujours insisté sur
la mauvaise observance du traitement par les usagers de drogue.
En fait, il est difficile de généraliser, car les
usagers de drogue représentent un groupe très hétérogène,
en fonction des produits utilisés, de l'ancienneté
et de la fréquence des injections, du degré de
dépendance et du degré d'insertion socioprofessionnelle
ou familiale.
Un certain nombre d'éléments peut améliorer
l'observance : (a) les modalités du traitement ; il est
certain que l'administration hebdomadaire de l'interféron
pégylé représente un progrès important,
devrait améliorer l'observance ; (b) la dépendance
: les conséquences somatiques de la dépendance,
de même que les situations de précarité,
peuvent rendre difficile la prise régulière d'un
traitement ; (c) l'instabilité psychique : même
avec les traitements de substitution, il faut du temps pour obtenir
une stabilisation significative des conduites de poly-intoxication,
surtout lorsqu'il y a une intrication de troubles psychopathologiques
[23] ; (d) la qualité de la relation médecin-malade
: une adaptation des soignants est absolument indispensable et
cette réflexion doit être méditée
par le milieu hépatologique.
Réinfections
virales C après traitement
La guérison de l'hépatite
C, spontanée ou sous traitement, ne confère pas
une immunité définitive [26]. La preuve de la réinfection
a pu être apportée dans deux types de circonstances
très précises : réinfection par un génotype
différent [27], [28], nouvelle positivité de la
virémie (ou même nouvelle hépatite aiguë)
dans un contexte de prise de risque. L'incidence de ces réinfections
est impossible à chiffrer, mais elle semble faible [29].
Modalités
du traitement
Globalement,
les indications thérapeutiques de l'hépatite C
chez le toxicomane ne sont pas différentes de celles chez
le malade non toxicomane.
Qui traiter ?
Le problème du sevrage
ne se pose plus dans les mêmes termes que dans les années
1995. La plupart des toxicomanes qui débutent une démarche
thérapeutique vis-à-vis du VHC sont déjà
suivis, soit par des médecins généralistes
ayant une expérience des problèmes de toxicomanie,
soit par des équipes associant des psychiatres et des
infirmières. De plus, ces toxicomanes reçoivent
pratiquement tous des produits de substitution. Il en résulte
une bien meilleure observance du traitement, d'autant plus que
ces anciens usagers de drogue peuvent être très
motivés pour tourner une page dans leur existence et éliminer
à la fois le virus et les pratiques de toxicomanie. À
l'inverse, un toxicomane non stabilisé, toujours en période
de "défonce", n'est certainement pas à
traiter ; il n'y a d'ailleurs aucune urgence.
Comment traiter
?
Il faut tenir compte des critères
positifs de réponse au traitement que présente
l'usager de drogue : jeune âge habituel au moment de la
contamination, bon génotype (3a), charge virale habituellement
faible. Compte tenu de ces critères, l'objectif prioritaire
est l'éradication virale. Le critère de jugement
sera la négativation de la virémie six mois après
l'arrêt du traitement. La durée du traitement doit
prendre en compte le génotype et la charge virale. Elle
sera habituellement de 24 semaines.
Il est prudent de vérifier, avant l'inclusion dans un
protocole thérapeutique, la consommation alcoolique, la
consommation de psychotropes et notamment de benzodiazépines
et les facteurs psychiatriques éventuellement associés.
Pour quels
résultats ?
La bithérapie interféron
pégylé-ribavirine permet d'obtenir une éradication
virale dans 82 % des cas dans le sous-groupe des malades ayant
un génotype 3 [5], [6].
Le traitement peut-il représenter un moyen de contrôle
de l'endémie VHC ?
En termes de santé publique, il est logique de penser
que le traitement d'une fraction importante de la population
toxicomane devrait permettre de limiter la diffusion de l'endémie.
Par ailleurs, pour améliorer le dépistage des formes
chroniques et des formes aiguës de l'hépatite C,
on peut imaginer des modalités de dépistage plus
facile, par exemple le dépistage salivaire des anticorps
anti-VHC [29], confirmé par une virémie positive.
On pourrait aussi discuter, afin de faciliter la prise en charge,
d'initier le traitement sans ponction biopsie du foie, sur la
positivité de la charge virale.
Une équipe allemande a évalué la faisabilité
d'une telle approche [30]. Entre août 1997 et décembre
1998, 100 toxicomanes VHC positifs ont été hospitalisés
pour sevrage à la méthadone, et traités
par bithérapie interféron standard-ribavirine,
sans ponction biopsie hépatique préalable. Un quart
d'entre eux consommait au moins 100 grammes d'alcool par jour
et avait des signes d'alcoolodépendance. Cinquante toxicomanes
ont accepté le traitement ; leur niveau éducationnel
était nettement supérieur aux autres. Dix-huit
malades (36 %) ont eu une réponse virologique prolongée.
La conclusion des auteurs est que le traitement de l'hépatite
C du toxicomane en cours de sevrage était possible. Des
résultats identiques ont été obtenus en
Angleterre [31]. Ces résultats, en termes d'efficacité,
ne semblent pas différents de ceux obtenus chez des malades
non toxicomanes dans les grandes études internationales
[32], [33]. En outre, la tolérance et la compliance ont
été voisines de celles observées habituellement
chez les malades non toxicomanes.
Quelle est la
situation actuelle ?
Aux États-Unis, le traitement
de l'hépatite C des toxicomanes reste discuté,
même en 2001 [34], [35]. Il existe toujours une controverse
médicale. Il faut y ajouter des considérations
économiques et également l'organisation générale
particulière du système de protection sociale.
En France, l'évolution a été beaucoup plus
rapide, notamment grâce à l'expérience acquise
par la prise en charge de l'infection à VIH. La nécessité
du traitement du sida est une évidence qui a balayé
bon nombre de réserves. La tendance est donc à
traiter plus facilement les usagers de drogue stabilisés
par un traitement de substitution. On peut regretter que cette
tendance soit encore timide.
Conclusion
Cette conférence de consensus
sera peut-être le moyen de renforcer solidement cette tendance.
Il est évident que la décision de traiter l'hépatite
chronique C des usagers de drogue doit prendre en compte : des
critères individuels : risques encourus en l'absence de
traitement, bénéfices attendus du traitement, capacité
du malade à supporter le traitement ; des critères
collectifs de santé publique : en ce sens, le traitement
n'est pas dissociable de la prévention et du dépistage.
Il est important de rester cohérent dans cette démarche.
On ne peut pas susciter une démarche de prévention
chez les usagers de drogue vis-à-vis de l'hépatite
C et par la suite ne pas traiter cette maladie si elle est dépistée.
Il est donc nécessaire de concilier traitement au cas
par cas et action de santé publique. Tout attentisme de
principe serait préjudiciable aux malades.
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Gastroentérologie
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