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Hépatobase
Base de donnée de pathologies digestives
constituée de fiches réalisées à partir d'articles
de différentes revues bibliographiques.
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"Nous remercions les Editions Masson qui ont accepté
à titre gracieux la reproduction
de l'ensemble de ces textes issus de leur fonds éditorial"
Traitement des malades atteints de cirrhose virale C
Jean-Pierre BRONOWICKI (1)
(1)Service de Médecine Interne. Hôpital La Pitié-Salpêtrière, Paris
Gastroentérologie clinique & biologique 2002; 26: 220-224
© Masson, Paris, 2002
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Gastroentérologie clinique
& biologique
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Le traitement de l'hépatite chronique C a pour but d'améliorer l'histoire naturelle de l'affection qui est dominée par le risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC).
L'intérêt d'un traitement antiviral en cas de cirrhose constituée est discuté. Les conférences de consensus sur l'hépatite C organisées en France et aux Etats-Unis en 1997 ne recommandaient pas le traitement des malades cirrhotiques en dehors des essais cliniques [1], [2]. En revanche, la conférence internationale organisée par l'EASL en 1999 concluait que le traitement pouvait être envisagé en cas de cirrhose [3]. Le bénéfice du traitement en termes de survie et/ou de prévention des complications, notamment du CHC, n'est pas clairement établi [1] [2] [3].
Nous n'aborderons dans cet article que le traitement des cirrhoses compensées, en tentant de répondre aux questions suivantes
le traitement antiviral est-il efficace en cas de cirrhose ?
quelle est sa tolérance ?
existe-t-il un bénéfice à long terme, notamment en l'absence de réponse virologique ?
Le traitement antiviral est-il efficace en cas de cirrhose ?
Il est difficile de tirer des conclusions définitives concernant l'efficacité virologique des différentes modalités thérapeutiques chez les malades cirrhotiques. En effet, les études s'adressant spécifiquement à ces malades sont peu nombreuses et comportent souvent peu de sujets et dans les grands essais thérapeutiques multicentriques, les malades cirrhotiques ne représentent, le plus souvent, qu'une partie minime de l'ensemble des sujets inclus.
Monothérapie par l'interféron
L'analyse des premières études a montré que la probabilité d'obtenir une réponse virologique avec l'interféron en monothérapie chez les malades ayant une cirrhose était environ deux fois moins importante que celle observée chez les malades non cirrhotiques [4]. En analyse univariée et multivariée, la cirrhose a souvent été identifiée comme un facteur prédictif négatif de réponse au traitement par interféron [5]. Seuls 5 études randomisées ont comparé l'interféron à l'absence de traitement chez les malades cirrhotiques [6] [7] [8] [9] [10] tableau I. Le taux de réponse biochimique prolongée variait de 4 à 50 % et le taux de réponse virologique prolongée de 15 à 30 %. Le taux de 30 % de réponse virologique a été obtenu chez des malades infectés par un génotype 2 [9]. Différentes études randomisées ont comparé différentes stratégies thérapeutiques chez les malades cirrhotiques en variant soit la durée de traitement [11], [12], soit les doses d'interféron [12], [13]. Les schémas de ces essais qui ont inclus un total de 306 malades sont relativement compliqués et rendent difficile l'interprétation des résultats. Le taux de réponse virologique prolongée dans ces 3 essais variait de 18 à 28 % [11], [13]. Les facteurs prédictifs de réponse était l'infection par un génotype 2 ou 3 et une charge virale basse [8], [11], [13]. Récemment, le taux de réponse virologique a été comparé en fonction du degré de fibrose chez 401 malades [14]. Le taux de réponse virologique prolongée chez les malades cirrhotiques (n = 57) était de 11 % et était voisin des taux de réponse obtenus chez les malades avec une fibrose en pont (13 %, n = 55) ou avec une fibrose absente ou minime (11 %, n = 289). En revanche, le taux de réponse biochimique prolongée était significativement plus faible chez les malades cirrhotiques (12 %) que chez les malades avec une fibrose minime (23 %). Parmi les malades ayant une réponse virologique prolongée, l'activité de l'ALAT était normale chez respectivement 90 % des malades avec une fibrose minime, 71 % des malades avec une fibrose en pont et seulement 67 % des malades cirrhotiques [14].
Bithérapie interféron + ribavirine
En 1998, deux essais multicentriques internationaux ont montré que l'association interféron a-2b et ribavirine augmentait significativement le taux de réponse virologique prolongée chez les malades naïfs [15], [16]. Si ces deux essais ont inclus en tout 1 744 malades, seuls 83 malades (4,5 %) avaient une cirrhose [17]. Ces essais ayant respectivement 3 et 4 bras thérapeutiques, aucune conclusion ne pouvait en être tirée concernant l'efficacité et la tolérance de la bithérapie chez les malades cirrhotiques. Le taux de réponse virologique prolongée chez les malades ayant une fibrose extensive ou une cirrhose était de 12 % après 48 semaines d'interféron et de 36 % après 48 semaines de bithérapie. L'analyse en régression logistique a montré que l'absence de cirrhose était associée à une meilleure efficacité thérapeutique, mais à un degré moindre par rapport au génotype 2/3 et à la charge virale basse [17].
Dans une analyse de 6 essais thérapeutiques, 24 semaines de bithérapie permettent d'obtenir, chez les malades cirrhotiques naïfs, un taux de réponse virologique prolongée significativement plus élevé que l'interféron en monothérapie (génotype 1 : 7 %, génotype 2/3 : 33 %, en cas de bithérapie vs génotype 1 : 1 %, génotype 2/3 : 5 %, en cas d'interféron seul) [18]. Dans un essai prospectif multicentrique français, 24 semaines de bithérapie suivie de 24 semaines de monothérapie permettent d'obtenir 36 % (10/33 cirrhotiques) de réponse virologique prolongée, contre 19 % (8/42 cirrhotiques) chez les malades qui avaient reçu 48 semaines de monothérapie [19].
PEG-interféron en monothérapie ou bithérapie
Une seule étude prospective randomisée a évalué de façon spécifique l'efficacité et la tolérance du PEG-interféron chez les malades ayant une fibrose en pont ou une cirrhose [20]. Deux cent soixante et onze malades ont participé à cette étude multicentrique internationale : 212 (78 %) avaient une cirrhose Child-Pugh A et 59 une fibrose en pont, 72 % étaient de sexe masculin et 58 % étaient infectés par un génotype 1. Ces malades ont été traités pendant 48 semaines soit par interféron a-2a 3 MU 3x/semaine, soit par PEG-interféron a-2a 90 mg ou 180 mg 1x/semaine. Chez les 212 malades ayant une cirrhose, la réponse virologique prolongée était respectivement de 7 % (5/67), 14 % (11/76) et 32 % (22/69) dans les groupes interféron a, interféron-PEG 90 mg et 180 mg.
Récemment, deux études randomisées internationales ont montré que, chez les malades naïfs, l'association PEG-interféron plus ribavirine était globalement plus efficace que la bithérapie associant interféron a-2b standard plus ribavirine [21], [22]. Dans l'étude ayant testé le PEG-interféron a-2b, 1 530 malades ont été randomisés dans 3 bras thérapeutiques, mais chaque bras ne comptait que 5 à 7 % de cirrhotiques et donc aucune analyse spécifique à cette population n'a pu être faite [21]. En revanche, l'analyse multivariée trouvait que la fibrose extensive (fibrose en pont ou cirrhose) était un facteur prédictif de mauvaise réponse virologique, mais à un degré moindre que le génotype et la charge virale. D'ailleurs, dans ce sous-groupe de malades, l'association PEG-interféron a-2b + ribavirine n'était pas plus efficace sur le plan virologique que la bithérapie classique (44 % vs 41 %).
Réponse histologique
Les différentes études thérapeutiques incluant une comparaison histologique avant et après traitement ont souvent montré une diminution de l'activité (au moins 2 points), essentiellement chez les malades ayant une réponse virologique [8], [9], [14], [20]. Récemment, Poynard et al. ont étudié l'impact du traitement antiviral sur l'histologie chez 3 010 malades inclus dans 4 essais multicentriques internationaux et ayant eu une biopsie avant et après traitement [23]. Cent cinquante-trois malades avaient une cirrhose avant traitement. Après le traitement, 49 % des malades (n = 75) n'avaient plus de cirrhose. Parmi ces malades, 23 avaient une fibrose F3, 26 une fibrose F2, 23 une fibrose F1 et 3 n'avaient plus de fibrose détectable. Bien qu'on ne puisse écarter que certains cas de "régression" soient dus à une erreur d'échantillonnage, la réversion de la cirrhose était corrélée à la diminution de l'activité histologique, au type de traitement (bithérapie) et à l'existence d'une réponse virologique prolongée qui était le seul facteur associé à la régression retrouvé en analyse multivariée.
Tolérance du traitement
Une publication avait fait état de décompensations hépatiques fatales survenues chez 4 malades cirrhotiques sous traitement par interféron [24]. Au vu des derniers essais, il semble que la tolérance du traitement soit identique chez les malades cirrhotiques et chez les malades non cirrhotiques [18]. Le pourcentage d'arrêt de traitement varie de 0 à 14 % [6], [10], [13], [14], [18] [19] [20]. Une attention particulière doit être apportée à la surveillance hématologique, notamment des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles. Dans l'étude ayant testé le PEG-interféron a-2a [20], il était noté une diminution fréquente des polynucléaires neutrophiles avec un retour rapide à la normale après l'arrêt du traitement. Les thrombopénies étaient quasi constantes et 19 % des malades traités avec 180 mg de PEG-interféron ont eu une thrombopénie < 50 000/mL nécessitant une diminution de la posologie, mais rarement un arrêt du traitement.
Bénéfice à long terme du traitement
Prévention du carcinome hépatocellulaire
La prévention du CHC chez les malades ayant une cirrhose virale C est un objectif majeur. Plusieurs études ont tenté d'évaluer le rôle préventif de l'interféron vis-à-vis du CHC chez les cirrhotiques [7], [10], [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] tableau II. Trois études étaient des études randomisées prospectives ayant inclus en tout 250 malades [7], [10], [25], [34]. La première étude randomisée, dont les résultats ont été largement contestés, a rapporté une incidence neuf fois moindre du CHC au cours de quatre années de suivi chez 45 malades traités par 18 millions d'unités d'interféron a par semaine pendant 12 à 24 semaines (4 % versus 38 %, p < 0,01). Ce résultat était indépendant de la réponse virologique au traitement [7]. Les mêmes auteurs ont rapporté récemment leurs résultats après un suivi moyen de 8,7 ans et ont confirmé l'effet bénéfique de l'interféron avec une prévalence du CHC de 27 % contre 73 % dans le groupe témoin [25]. Contrairement à la première, la seconde étude randomisée a montré une incidence du CHC non significativement différente (11 % versus 18 %) au cours des trois années de suivi chez les 45 malades traités par rapport aux 49 malades non traités. Cependant, dans cette étude, si l'administration du traitement a été initialement randomisée, l'analyse de l'efficacité du traitement sur la survenue du CHC a été rétrospective [10]. Dans la troisième étude randomisée [34], 38 malades ont reçu de l'interféron b pendant un an et ont été comparés à 23 malades non traités. Après un suivi moyen de 60 mois, 2 malades traités ont eu un CHC contre un dans le groupe non traité. Parmi les autres études non randomisées, six ont montré une réduction significative du risque de CHC chez les malades traités par interféron [26], [29], [31] [32] [33], [35], alors que les cinq autres études ont conclu à l'absence de bénéfice du traitement [27], [28], [36] [37] [38]. La plupart des études n'étant pas randomisées, il existait probablement des biais à l'origine d'une plus grande incidence de survenue du CHC chez les malades non traités : en particulier, les malades non traités avaient un âge médian supérieur à celui des malades traités [7], [10], [28], [32], [36] et parfois une cirrhose plus grave [27]. Ces facteurs sont considérés comme des facteurs indépendants de survenue de CHC. De plus, le critère utilisé pour initier le traitement par INFa n'était pas précisé. Une méta-analyse récente [39] a montré que la prévalence du CHC était significativement plus faible chez les malades ayant eu une réponse biochimique ou virologique prolongée par rapport aux témoins. Ces résultats semblent être valides du fait de la faible hétérogénéité entre les essais. En revanche, la différence de prévalence du CHC entre les malades non répondeurs à l'interféron et les témoins est beaucoup plus douteuse du fait de la grande hétérogénéité entre les études [39]. Un traitement de plus longue durée pourrait avoir un meilleur effet protecteur [36]. Certains auteurs ont étudié le rôle de l'interféron b dans la prévention de la récidive tumorale chez des malades ayant un CHC et traités soit par résection, soit par alcoolisation. Les résultats étaient éloquents puisqu'à 2 ans, il n'y avait aucune récidive dans le groupe traité contre 100 % dans le groupe non traité [40].
Prévention des autres complications
Le rôle de l'interféron sur la prévention des autres complications de la cirrhose a été relativement peu étudié. Les résultats de 3 essais [25], [31], [32]suggèrent un effet bénéfique de l'interféron avec une prévalence des complications en fin de suivi variant de 7 à 29 % chez les malades traités et de 21 à 56 % chez les témoins. En revanche, 6 autres études ne retrouvent pas d'effet protecteur de l'interféron en termes d'aggravation de la cirrhose ou de la survie [10], [28], [34] [35] [36] [37]. Il est possible que seuls les répondeurs à long terme tirent un bénéfice du traitement.
Actuellement, plusieurs essais randomisés prospectifs comparant interféron ou PEG-interféron au long cours chez les non répondeurs avec ou sans cirrhose sont en cours. L'objectif de ces essais prospectifs est d'évaluer le rôle préventif de l'interféron sur la survenue de CHC et des complications.
Conclusions
La tolérance clinique du traitement chez les malades cirrhotiques est voisine de celle observée chez les malades non cirrhotiques. Une surveillance attentive des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles est nécessaire en cours de traitement. Leur diminution nécessite souvent une adaptation posologique, mais rarement un arrêt de traitement.
Le taux de réponse virologique prolongée semble être légèrement inférieur chez les malades cirrhotiques par rapport aux malades non cirrhotiques. Un tiers des cirrhotiques traités par PEG-interféron a-2a ont une réponse virologique prolongée. Il paraît donc licite de proposer un traitement antiviral à ces malades.
Chez les malades répondeurs, il existe souvent une amélioration histologique avec une diminution de l'activité et parfois même une réversion de la cirrhose.
Le bénéfice du traitement en termes de prévention du CHC est discuté. L'obtention d'une réponse virologique et peut-être biochimique prolongée pourrait diminuer l'incidence du CHC. En revanche, chez les non-répondeurs, le bénéfice n'est pas clairement établi. Il est donc licite d'inclure ces malades dans des essais thérapeutiques comparant le PEG-interféron au long cours à l'abstention thérapeutique.
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