L'examen histopathologique d'un
fragment du foie obtenu par la ponction biopsie est un élément
essentiel pour le diagnostic des atteintes chroniques du foie.
Les indications de la ponction biopsie du foie ont augmenté
au cours des 2 dernières décennies, notamment en
raison de l'augmentation de la fréquence des hépatites
chroniques virales C. Environ 16 000 ponctions biopsies hépatiques
(PBH) transpariétales sont réalisées chaque
année en France dans le cadre d'atteintes hépatiques
diffuses et la moitié d'entre elles sont effectuées
chez des malades infectés par le virus de l'hépatite
C (VHC) [1].
Au cours de l'infection par le VHC, la biopsie hépatique
apporte des éléments diagnostiques et pronostiques
essentiels et elle est considérée comme l'examen
de référence pour la décision thérapeutique.
Les buts de la biopsie hépatique chez un malade infecté
par le virus C sont, d'une part, d'estimer le risque de progression
de la maladie et, d'autre part, d'estimer le bénéfice
potentiel du traitement antiviral.
La biopsie hépatique est un geste diagnostique invasif
associé à une faible morbidité et une faible
mortalité, et qui engage la responsabilité médicale.
Les points suivants seront abordés : les apports de la
PBH, ses inconvénients, ses risques et ses limites, la
place de la PBH avant, pendant et après traitement ou
chez les malades non traités et les alternatives potentielles
à la PBH.
Modalités
de la PBH
Des recommandations pour la pratique
clinique, élaborées par un groupe de travail sous
l'égide de l'Association française pour l'étude
du foie et la Société nationale française
de gastro-entérologie et révisées par un
groupe de lecture, selon la méthodologie définie
par l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation
en santé, seront prochainement diffusées.
Les conditions techniques de réalisation de la biopsie
sont codifiées. La PBH est réalisée en hospitalisation
de 24 heures ou ambulatoire si les pré-requis sont vérifiés.
La voie d'abord est le plus souvent transpariétale et
parfois transveineuse en cas de troubles de coagulation. La PBH
est réalisée de préférence avec repérage
échographique par un opérateur entraîné.
Le fragment biopsique doit être de bonne qualité
pour être informatif. Les critères définissant
la bonne qualité de la biopsie sont un fragment d'au moins
1 cm de long ou comportant au moins 6 espaces portes.
Apport de la
PBH
Diagnostique
L'examen histopathologique est
l'élément de référence pour le diagnostic
lésionnel de l'hépatite chronique C. La PBH n'est
pas utile pour le diagnostic étiologique, qui repose sur
les examens sérologiques et virologiques. Certaines lésions
observées par le pathologiste, sans être spécifiques,
peuvent orienter vers le diagnostic d'hépatite chronique
virale C, en particulier lorsque d'autres causes possibles d'élévation
de l'activité des aminotransférases sont associées
(alcool, surcharge pondérale, médicaments hépatotoxiques,
co-infection virale...).
Scores histopathologiques
Les lésions histopathologiques
observées au cours de l'infection chronique par le VHC
sont représentées par
a. un infiltrat inflammatoire portal, essentiellement lymphocytaire,
b. des lésions de nécrose parcellaire, lorsque
les lymphocytes pénètrent et détruisent
la lame bordante hépatocytaire,
c. des lésions de nécrose intralobulaire,
d. une fibrose.
Ces lésions définissent le syndrome d'hépatite
chronique, qui n'est pas spécifique de l'infection virale
C.
Afin de standardiser les données de l'examen histopathologique,
des scores ont été établis pour chiffrer
l'activité nécrotico-inflammatoire (le grade) et
la fibrose (le stade).
Knodell et al. ont décrit en 1981 [2] une méthode
semi-quantitative d'évaluation de l'atteinte hépatique,
intégrant 4 lésions : la nécrose parcellaire,
la nécrose lobulaire, l'inflammation portale et la fibrose.
Ce score, chiffré de 0 à 22, a été
utilisé par l'ensemble des pathologistes tableau I. Cependant,
la valeur du score de Knodell a été contestée
en raison de sa faible reproductibilité, chaque paramètre
étant soumis à une grande variabilité inter-observateur
[3]. En outre, il est apparu nécessaire de mesurer séparément
l'activité nécrotico-inflammatoire et la fibrose.
Dans plusieurs classifications, le degré de nécrose
parcellaire et de nécrose lobulaire a été
évalué séparément et les scores de
ces deux paramètres ont été additionnés.
Toutefois, les valeurs respectives de ces deux scores doivent
être distinguées [4], [5].
Un groupe de dix pathologistes français s'est constitué
pour établir une classification simple et reproductible,
dite METAVIR [3], [6]. La concordance la plus élevée
était notée pour l'évaluation de la fibrose
(indice kappa de 0,91), moindre pour l'évaluation de la
nécrose parcellaire (indice kappa de 0,56). En analyse
multivariée, la nécrose parcellaire était
le facteur discriminant le plus significatif, à la base
d'un algorithme simple tableau II. Cette classification s'est
imposée à présent à l'ensemble des
hépatologues et pathologistes français et a été
utilisée dans plusieurs études internationales
[7] [8] [9]. Ce score est composé d'un système
à lettres : A pour l'activité inflammatoire (A0
: pas d'activité histologique ; A1 : activité minime
; A2 : activité modérée ; A3 : activité
sévère), F pour la fibrose (F0 : absence de fibrose
; F1 : fibrose portale sans septa ; F2 : quelques septa ; F3
: nombreux septa sans cirrhose ; F4 : cirrhose).
Des scores plus sensibles ont été établis
[5], [10] [11] [112] [13], mais aucun d'entre eux n'est devenu
la référence pour les essais contrôlés.
Le score de Knodell et surtout le score METAVIR sont actuellement
les plus utilisés, et devraient servir de base pour des
comparaisons ultérieures avec de nouvelles méthodes
de classification.
Les lésions
associées
Follicules
lymhoïdes
Les agrégats lymphoïdes de
l'espace porte sont un élément fréquent,
mais non pathognomonique au cours de l'hépatite chronique
C. Une relation entre ces agrégats, d'une part, et le
degré des lésions des canaux biliaires et l'inflammation
portale et périportale, d'autre part, a été
montrée chez des malades infectés par le VHC [14].
Il est possible que la présence d'agrégats lymphoïdes
soient un marqueur de réponse immunitaire plus agressive
au cours de l'hépatite chronique C.
Stéatose
La stéatose est observée
au cours de l'hépatite chronique virale C dans 32 % à
70 % des cas [15], [16]. Sa prévalence est plus élevée
que dans les hépatites chroniques liées à
une autre cause [17] [18] [19]. Il s'agit le plus souvent d'une
stéatose macrovésiculaire. Son intensité
est plus ou moins importante et peut être mesurée
de manière semi-quantitative. Les facteurs associés
à la stéatose sont : la consommation excessive
d'alcool, le surpoids et l'infection par le génotype 3
[15], [19]. Il a été montré que la sévérité
de la fibrose était corrélée au degré
de stéatose [15], [19].
Lésions
biliaires
Des lésions des canaux
biliaires ont été décrites chez les malades
ayant une hépatite chronique virale C. Ces lésions
sont d'intensité variée. Il peut s'agir d'un infiltrat
inflammatoire des canaux biliaires, de lésions de l'épithélium
biliaire ou d'une prolifération ductulaire [16]. Ces anomalies
ne sont pas spécifiques. De plus, leur évaluation
semi-quantitative est faiblement reproductible entre observateurs
: dans les études du groupe METAVIR, ce paramètre
avait l'indice kappa le plus faible (0,03) [6]. Enfin, l'impact
pronostique des lésions des canaux biliaires n'est pas
établi.
D'autres lésions, telles que la présence de corps
de Mallory ou d'hépatocytes multinucléés,
ont été décrites [17].
Pronostique
Chez un malade donné,
l'apport pronostique de la PBH est double
a. l'estimation du risque de progression vers la cirrhose, de
laquelle peut découler l'indication thérapeutique
;
b. la mise en évidence d'une cirrhose constituée
qui conduit à une surveillance pour le dépistage
des complications.
La détermination du score d'activité a un impact
pronostique. Dans la majorité des études, la progression
vers la cirrhose est associée à l'existence de
lésions nécrotico-inflammatoires modérées
à sévères, en particulier au degré
de nécrose lobulaire [20] et, plus récemment, au
degré de stéatose [21]. L'existence de lésions
minimes sur la première biopsie est associée à
un risque faible de progression vers des lésions sévères
et vers la cirrhose [22].
La détermination du degré de fibrose est le facteur
pronostique le plus important. La mise en évidence d'une
fibrose extensive ou d'une cirrhose a un impact majeur dans la
prise en charge d'un malade infecté par le VHC pour le
dépistage des complications. L'examen histopathologique
du foie est considéré jusqu'à présent
comme l'examen de référence pour l'évaluation
de la fibrose. La concordance inter-observateurs est en effet
excellente pour l'évaluation du score de fibrose dans
la classification METAVIR [6], [23].
La valeur pronostique d'une fibrose modérée sur
l'examen histopathologique initial est controversée. Pour
certains auteurs, il n'a pas été montré
d'association entre la présence d'une fibrose modérée
sur la première biopsie et le risque de progression vers
la cirrhose [24], tandis que d'autres équipes ont souligné
la grande valeur pronostique d'une fibrose avec des septa [20].
Ces données contradictoires sont principalement liées
à des biais de sélection des populations étudiées
[20].
Scientifique
La biopsie hépatique n'est
pas uniquement utilisée pour un examen histopathologique,
mais aussi pour des études virologiques, en particulier
la recherche par PCR de l'ARN viral intrahépatique, qualitative
[25] ou quantitative [26]. Quelques travaux [25], [27] ont suggéré
que l'éradication virale était possible, en montrant
l'absence de détection de l'ARN viral dans le sérum,
dans les cellules mononucléées, mais aussi dans
le foie, chez les malades répondeurs prolongés.
Risques et
limites de la PBH
La biopsie hépatique est
un examen vulnérant fréquemment redouté
par les malades [24], mais aussi par les médecins [28].
Une enquête récente menée auprès de
médecins généralistes en Auvergne a montré
que 59 % des malades atteints d'hépatite chronique virale
C avaient refusé la PBH par crainte de ses complications
et que 22 % des médecins généralistes avaient
refusé cet examen pour leurs malades [29].
Entre 27 et 50 % des malades n'ont pas de biopsie de contrôle
après traitement, même dans le cadre d'essais thérapeutiques
[30], [31].
La réalisation de la PBH peut être un obstacle à
l'accès aux soins des malades infectés par le VHC.
Les raisons de la crainte de la biopsie hépatique sont
multiples : temps d'hospitalisation ambulatoire ou d'hospitalisation
conventionnelle, douleur fréquente et risques de complications
majeures. Cela suppose d'évaluer pour chaque malade l'apport
de la PBH, ses risques, et d'améliorer les conditions
de sa réalisation.
Risques
La plupart des complications
de la biopsie surviennent dans les 24 premières heures
après le geste [32], [33]. Les complications majeures
surviennent dans les 3 à 6 heures suivant le geste [33],
[34].
Les complications les plus fréquentes sont mineures :
douleur et malaise vagal. Les complications graves sont plus
rares : hémorragie, péritonite biliaire, perforation
d'un organe intra-abdominal, pneumothorax. Le risque de décès
est faible, lié presque exclusivement aux complications
hémorragiques.
La fréquence des complications augmente avec le nombre
de passages [1], [35]. Elle diminue avec l'expérience
de l'opérateur et le repérage échographique
[36].
Complications
mineures
La douleur après PBH est
fréquente et survient chez environ 20 à 30 % des
malades [1], [37]. Une douleur intense survient chez 3 à
5 % des malades [1], [35], nécessitant des antalgiques
intraveineux ou l'utilisation de morphiniques et le maintien
de l'hospitalisation lorsque la ponction était prévue
en ambulatoire.
Un malaise vagal survient dans 0,4 % à 2 % des cas après
PBH [1], [38]. Les malaises vagaux sévères avec
collapsus sont exceptionnels (0,2 %). Leur incidence pourrait
être diminuée par l'injection préventive
d'atropine [1].
Complications
majeures
Un saignement significatif (baisse
du taux d'hémoglobine supérieure à 2 g/dl)
survient dans 0,35 à 0,5 % des cas [33]. Un saignement
infraclinique est plus fréquemment observé : un
examen échographique systématique 24 heures après
la biopsie peut détecter jusqu'à 23 % d'hématomes
sous-capsulaires ou intrahépatiques [39].
La complication la plus grave est l'hémorragie intrapéritonéale.
Les hémorragies de moyenne à grande abondance surviennent
dans les 24 premières heures après la biopsie.
Les facteurs favorisant le risque hémorragique sont l'âge
élevé, le nombre de passages (3 ou plus) et la
présence d'une cirrhose ou d'un cancer du foie.
L'hémobilie est rare : 0,06 % dans la série de
Piccinino et al. [38]. Le risque de complications infectieuses
est essentiellement lié à l'existence d'anomalies
des voies biliaires extrahépatiques (cholangite sclérosante,
montages biliaires). La péritonite biliaire est essentiellement
liée à la ponction accidentelle de la vésicule.
La ponction d'autres organes (poumon, côlon, rein) est
rare et sa fréquence varie entre 0,09 % et 0,19 % [1],
[38]. Elle semble significativement réduite par le repérage
échographique [1], [36].
D'autres complications ont été décrites
: fistule artérioveineuse, hémothorax, choc allergique
aux produits administrés, en particulier anesthésiques.
La mortalité est principalement liée aux complications
hémorragiques. Les taux de mortalité varient dans
les séries de 0 à 3,3 décès pour
10 000 biopsies tableau III. Les facteurs de risque sont l'âge
élevé, la cirrhose et la présence d'une
tumeur bénigne ou maligne. Lorsque l'on exclut les pathologies
tumorales et les anomalies de l'hémostase, la mortalité
est inférieure à 1 pour 10 000 biopsies.
Au total, la gravité des complications est dominée
par le risque hémorragique, essentiellement en cas d'anomalies
sévères de l'hémostase et/ou de pathologie
tumorale sur foie cirrhotique. Le respect des contre-indications
de la biopsie transpariétale réduit le risque de
complication grave à moins de 1/1 000 biopsies. Toutefois,
la grande majorité des complications n'est pas prévisible.
Quelques complications pourraient être évitables
: la ponction d'organes de voisinage grâce au repérage
échographique, le malaise vagal sévère grâce
à l'injection de sulfate d'atropine et le choc allergique
en cas d'allergie connue à l'iode ou à la lidocaïne.
Coût
Le coût financier de la
PBH varie entre 550 et 850 euro selon sa réalisation en
hospitalisation ambulatoire ou de 24 heures, et selon les établissements.
Il faut également noter les coûts indirects (absentéisme,
arrêt de travail) induits par l'hospitalisation.
Dans une étude nord-américaine récente,
l'analyse du rapport coût/efficacité suggérait
que la prise en charge la plus efficace était de proposer
un traitement par interféron à tous les malades
ayant une infection chronique par le VHC, sans effectuer de PBH
[40]. Cette étude ne s'appliquait cependant qu'aux essais
utilisant la monothérapie par interféron. Il reste
à démontrer que cette stratégie serait pertinente
pour la bithérapie par interféron pégylé
et ribavirine dont le coût est nettement supérieur.
Erreur d'échantillonnage
Un fragment biopsique mesurant
au moins 10 mm de long ou comportant au minimum 6 espaces portes
est nécessaire pour évaluer le stade de la fibrose
[41]. Nous avons vu que la concordance inter-observateurs était
excellente pour déterminer le stade de la fibrose [6].
La PBH est considérée comme l'examen de référence,
fiable, pour le diagnostic de cirrhose. Il existe cependant des
erreurs liées à l'échantillonnage [43].
Le diagnostic de cirrhose peut être sous-estimé.
Le taux de faux négatifs a été évalué
en moyenne de 24 % dans une revue de la littérature [43]
lorsque la biopsie était effectuée par voie transpariétale.
La sensibilité de l'examen histopathologique est augmentée
lorsque plusieurs biopsies sont effectuées [44] ou lorsque
la biopsie est effectuée par laparoscopie, car la laparoscopie
ne méconnaît pas les cirrhoses macronodulaires [45].
Toutefois, la concordance pour le diagnostic de cirrhose n'était
que de 50 % entre les fragments biopsiques dans une étude
au cours de laquelle 2 ou 3 passages étaient réalisés
par le même orifice de ponction [44]. Compte tenu du risque
d'erreur lié à l'échantillonnage, notamment
en cas de cirrhose macronodulaire, un prélèvement
biopsique mesurant au minimum 15 mm semble donc nécessaire
pour une appréciation fiable du degré de fibrose.
Ce prélèvement ne doit pas être fragmenté
pour ne pas gêner l'interprétation de l'architecture
hépatique et la visualisation des septa fibreux. En cas
de suspicion de cirrhose, les aiguilles coupantes sont préférées
aux aiguilles à aspiration car ces dernières favorisent
la fragmentation au niveau des bandes fibreuses [46].
Les prélèvements obtenus avec la biopsie transveineuse
sont de plus petite taille et plus fragmentés que ceux
obtenus par voie transpariétale [47]. Il a été
montré que la taille de la biopsie transveineuse était
suffisante pour permettre une évaluation de l'architecture
hépatique dans près de 2/3 des cas chez des malades
ayant une fibrose hépatique extensive ou une cirrhose
et dans 99 % des cas chez ceux n'ayant pas de lésions
fibreuses du foie [48]. Dans les autres cas, la biopsie hépatique
était trop petite ou trop fragmentée pour analyser
formellement l'architecture hépatique.
PBH chez les
malades atteints d'hépatite chronique C
Avant le traitement
Les précédentes
conférences de consensus ont recommandé la réalisation
d'une biopsie chez les malades infectés par le VHC avant
d'instituer un traitement antiviral [49] [50] [51]. La PBH est
actuellement recommandée pour mieux définir le
rapport bénéfice/risque d'un traitement antiviral
chez un malade donné. Les informations attendues comportent
l'évaluation du degré de l'activité (nécrose
et inflammation), le stade de la fibrose et la recherche de pathologies
associées participant au développement ou à
l'aggravation de la fibrose : lésions alcooliques, lésions
dues à une co-infection virale (virus B, D, VIH), surcharge
en fer, porphyrie cutanée tardive.
L'examen histopathologique permet d'estimer la progression de
la fibrose lorsque la date de la contamination est connue. Le
risque de progression de la fibrose a été estimé
à en moyenne 0,13 unité de fibrose METAVIR par
an [52]. Toutefois, la progression de la fibrose n'est probablement
pas linéaire. Ce taux de progression est indicatif et
renseigne globalement sur le profil évolutif (fibrose
d'évolution lente, intermédiaire ou rapide). On
ne peut en effet pas prédire à partir de ce résultat
la progression ultérieure de la fibrose.
Plusieurs facteurs peuvent influencer la vitesse de progression
de la fibrose : l'âge lors de la contamination, l'activité
de la maladie jugée par le degré de nécrose
et d'inflammation et l'activité sérique des aminotransférases,
la consommation d'alcool, un traitement immunosuppresseur, un
état d'immunodépression [53] [54] [55], la stéatose
sévère [21].
La mise en évidence de lésions de cirrhose avait
surtout, jusqu'à présent, une implication pronostique.
En effet, le traitement de la cirrhose ne faisait pas l'objet
d'un consensus [49], [51], car la monothérapie par interféron
alpha était peu efficace [56]. Les malades ayant une fibrose
extensive ou une cirrhose peuvent maintenant être beaucoup
plus efficacement traités [57], justifiant une attitude
plus active.
La réalisation de la PBH avant traitement pourrait ne
pas être impérative dans plusieurs circonstances.
Lorsque l'indication thérapeutique est clairement posée
et qu'il n'existe pas d'argument pour une cirrhose, il n'y a
probablement pas lieu d'effectuer systématiquement une
PBH. Cela peut s'appliquer à des sujets jeunes, ayant
une infection récente et n'ayant pas de cofacteur de risque
de progression de la fibrose. De même, lorsqu'un traitement
antiviral n'est pas envisagé (par exemple, en cas de contre-indication
absolue ou d'absence de compliance prévisible au traitement),
il n'y a pas lieu d'effectuer une PBH, sauf pour rechercher une
cirrhose qui impliquerait une surveillance particulière.
Dans d'autres circonstances, les risques de morbidité
et de mortalité liés à la biopsie sont augmentés
et doivent faire discuter la pertinence de l'indication de la
PBH. Cela peut s'appliquer aux malades ayant des anomalies constitutionnelles
de l'hémostase, pour lesquels la réalisation d'une
biopsie impose des règles strictes. Cette question sera
abordée plus loin.
La biopsie est en revanche indiquée lorsque le bénéfice
du traitement n'est pas clairement établi a priori. Elle
peut alors constituer un élément essentiel dans
la décision de traiter ou de ne pas traiter.
Dans tous les cas, il faut considérer les rapports bénéfices/risques
de la biopsie et du traitement antiviral. La pertinence de l'indication
de la biopsie hépatique doit être bien définie
et le bénéfice pour le malade des renseignements
fournis par la biopsie doit être significativement supérieur
aux risques de l'examen. L'indication de la BPH est appropriée
quand une décision thérapeutique ou l'établissement
d'un diagnostic dépend du résultat de l'examen
histopathologique. La biopsie n'est pas appropriée quand
la décision thérapeutique ou le diagnostic ou la
surveillance ne dépendent pas des conclusions de l'examen
histopathologique [58].
Pendant le
traitement
Le traitement antiviral s'accompagne
d'une amélioration histologique lorsqu'il existe une réponse
biochimique et virologique. Dans les essais thérapeutiques,
la biopsie n'est habituellement pas proposée en fin de
traitement, mais au minimum 6 mois après la fin du traitement,
en raison du risque de rechute durant cette période.
Après
le traitement
Les critères
de réponse au traitement antiviral sont biochimique, virologique
et histopathologique.
De nombreuses études ont
montré que le traitement par interféron s'accompagnait
d'une amélioration biochimique, d'une réponse virologique
définie par l'absence de détection de l'ARN viral
dans le sérum et d'une amélioration histologique
à court terme [59], [60]. Cependant, l'effet sur la fibrose
à long terme est moins bien connu. L'interprétation
des résultats doit tenir compte d'un coefficient de variation
lié au biais d'échantillonnage. Chez un malade
donné, la mise en évidence d'une fibrose F2 sur
un premier prélèvement biopsique et d'une fibrose
F3 sur un deuxième prélèvement ne traduit
pas toujours une progression ; l'inverse ne traduit pas nécessairement
une régression ; il peut être dû à
une simple variation liée à l'échantillonnage.
Cela peut expliquer les résultats observés au cours
des premiers essais thérapeutiques, réalisés
avec un groupe contrôle sans traitement [61] [62] [63]
[64]. Les progrès thérapeutiques ont conduit à
abandonner les groupes contrôles non traités, le
critère principal de jugement étant la réponse
virologique prolongée. À l'échelle d'une
étude portant sur de grands effectifs, la progression
ou la régression de la fibrose ont davantage de valeur.
Malades ayant
une réponse virologique prolongée
Chez les malades ayant une réponse
virologique prolongée, est-il utile de faire une deuxième
biopsie ? La plupart des études ont montré un impact
du traitement sur les lésions nécrotico-inflammatoires
[65] [66] [67], mais aussi que la réponse virologique
prolongée était associée à l'absence
de progression de la fibrose et à la régression
de la fibrose [66], [68] [69] [70].
La régression est la conséquence d'une part du
traitement antiviral et d'autre part, pour certains malades,
de l'arrêt de la consommation alcoolique. La régression
est moins importante chez les buveurs excessifs. Il a été
démontré que cette régression était
durable et qu'elle était significativement plus importante
lorsque la biopsie était réalisée quelques
années après la fin du traitement [21], [71]. La
diminution de la fibrose est plus lente que la diminution de
l'activité nécrotico-inflammatoire.
Dans une étude regroupant les résultats de 3 essais
randomisés, Poynard et al. ont montré [31] que
seulement 10 % des malades répondeurs virologiques progressaient
vers la cirrhose à la fin de la période de suivi,
contre 52 % des malades non répondeurs.
Si la biopsie initiale montre une fibrose inférieure ou
égale à F2, il n'est pas indiqué de réaliser
une biopsie de contrôle. Si la biopsie initiale montre
une fibrose extensive (> F2), la biopsie hépatique
peut être indiquée pour contrôler l'absence
de progression, voire la régression du stade de fibrose.
Si la biopsie initiale montre des lésions de cirrhose,
la biopsie hépatique n'est pas nécessaire. Elle
peut cependant avoir un intérêt pour rechercher
une éventuelle régression de la cirrhose.
En dehors d'essais thérapeutiques, la biopsie de contrôle
précoce semble peu utile. Si elle est réalisée,
il est préférable de la différer au minimum
2 à 3 ans après la fin du traitement.
Malades rechuteurs
ou non répondeurs
Le suivi histologique à
long terme des malades rechuteurs ou non répondeurs n'est
pas codifié. Chez les malades n'ayant pas de réponse
virologique prolongée, qu'ils soient rechuteurs virologiques
ou non répondeurs virologiques, le traitement par interféron
seul [67] ou en association avec la ribavirine diminue le taux
de progression de la fibrose par comparaison avec les groupes
contrôles non traités. Cet effet pourrait être
lié au fait que ces malades ont pu avoir une réponse
biochimique et virologique partielle. Il a conduit au concept
de traitement suspensif [31], [71], [72].
Les malades rechuteurs ont une virémie non détectable
durant le traitement, mais de nouveau détectable après
l'arrêt du traitement. L'indication d'une nouvelle PBH
dépend du stade de la fibrose sur la biopsie initiale,
de l'estimation de la progression de la fibrose, en fonction
du degré d'activité nécrotico-inflammatoire,
et du temps écoulé depuis la biopsie précédente.
En cas de stabilisation, voire d'amélioration des lésions
histopathologiques, la décision thérapeutique pourra
ne pas être retenue, face à de faibles chances de
réponse virologique escomptées ou en raison des
effets indésirables du traitement.
Parmi les malades non répondeurs virologiques, il faut
distinguer les malades qui ont une réponse biochimique
sans réponse virologique, et les malades n'ayant ni réponse
biochimique, ni réponse virologique. L'impact du traitement
sur la réponse histologique chez les malades non répondeurs
a fait l'objet de controverses, probablement parce qu'il s'agit
d'un groupe hétérogène.
Quelques études récentes [70], [72], [73] ont montré
que le traitement par interféron pouvait améliorer
les lésions de fibrose chez des malades non répondeurs
virologiques. Il est important de noter que le bénéfice
histologique était observé chez les malades ayant
une diminution ou une normalisation de l'activité des
aminotransférases, associée à une diminution
significative de la charge virale.
L'effet d'un traitement prolongé sur les lésions
histopathologiques n'est pas encore bien connu. Il a été
suggéré que le maintien du traitement par interféron
au-delà de 1 an chez les malades non répondeurs
virologiques pouvait améliorer les lésions histopathologiques
[72] [73] [74]. Cela a été montré chez les
malades ayant une réponse biochimique ou virologique partielle.
En revanche, il n'est pas démontré que le traitement
antiviral prolongé diminue la progression de la fibrose
lorsqu'il n'existe aucune diminution significative de l'activité
des aminotransférases ou de la charge virale.
Chez les malades
non répondeurs, il
n'est pas nécessaire de réaliser de biopsie systématique.
Celle-ci est cependant souhaitable dans les circonstances suivantes
a. à distance de la précédente biopsie lorsqu'un
nouveau traitement n'a pas été envisagé,
par exemple dans un délai de 3 à 5 ans,
b. avant un nouveau traitement, notamment dans le cadre d'un
essai thérapeutique puisqu'aucune stratégie n'a
obtenu l'AMM pour ces malades à l'heure actuelle.
Chez les malades
non traités
Il s'agit de malades pour lesquels
l'indication du traitement n'a pas été retenue,
par exemple du fait de lésions minimes ou de malades qui
ont refusé le traitement proposé.
En cas de cirrhose constituée, une nouvelle biopsie n'est
pas justifiée, mais une surveillance biologique et échographique,
au minimum semestrielle, est nécessaire pour le dépistage
du carcinome hépatocellulaire. Cette surveillance doit
être plus rapprochée, tous les 3 ou 4 mois, chez
les hommes, les sujets âgés de plus de 60 ans, lorsque
la concentration sérique d'alpha-foetoprotéine
est supérieure à 20 ng/mL et s'il existe une dysplasie
hépatocytaire à petites ou à grandes cellules
[75]. Ce dernier élément justifierait, pour certains
auteurs [76], la réalisation de la biopsie hépatique
chez les malades atteints de cirrhose.
En l'absence de cirrhose, l'indication d'une deuxième
biopsie dépend de l'ancienneté de l'infection et
de l'estimation de la vitesse de la progression de la fibrose.
Deux situations peuvent être schématiquement considérées
: l'activité des aminotransférases est élevée
ou elle est constamment normale.
Lorsque l'activité des aminotransférases est anormale,
les études prospectives donnent des résultats parfois
contradictoires, probablement expliqués par des biais
de sélection [20]. Chez les malades non traités,
l'activité nécrotico-inflammatoire ne varie généralement
pas au cours du temps. Le risque de progression vers la cirrhose
est élevé en cas de lésions nécrotico-inflammatoires
modérées à sévères [77], tandis
qu'il est probablement faible en cas de lésions inflammatoires
minimes [78]. Au cours de l'hépatite chronique C avec
activité minime, Serfaty et al. ont observé une
aggravation de la fibrose dans un tiers des cas après
un délai médian de 5 ans. Les facteurs prédictifs
indépendants étaient une activité de l'ALAT
à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale,
une stéatose supérieure à 30 % et la présence
de fer détectable par la coloration de Perls [21].
Chez les malades ayant une activité des aminotransférases
normale, il n'existe pas de consensus sur la conduite thérapeutique.
Lors de la dernière conférence de consensus, la
biopsie n'était pas systématiquement recommandée.
Elle s'inscrirait plutôt dans le cadre de protocoles d'investigation
clinique [51]. Les deux principales raisons sont l'absence d'indication
thérapeutique consensuelle et l'existence de lésions
minimes plus fréquentes que lorsque l'activité
des aminotransférases est augmentée [22]. Cependant,
dans plusieurs études, lorsque l'activité de l'ALAT
est constamment normale, des lésions de cirrhose étaient
observées dans 6 % à 13 % des cas [78], [79]. Ces
différences proviennent du fait que la définition
de la normalité de l'activité de l'ALAT est variable
en termes de durée d'observation. La normalité
de l'activité de l'ALAT sur une période de 6 ou
12 mois n'est sans doute pas suffisante pour définir le
profil d'hépatite chronique à "transaminases
normales". Des fluctuations ont pu survenir au cours de
l'évolution de l'infection. Il est important de ne pas
méconnaître une fibrose extensive, et l'on prendra
en compte la durée de l'infection, une consommation excessive
d'alcool [78], ainsi que l'ensemble des signes cliniques, biologiques
et morphologiques évocateurs de cirrhose. L'indication
de la biopsie peut être posée en cas de suspicion
de cirrhose.
Une étude récente a montré que lorsque les
lésions étaient minimes sur l'examen initial, il
n'y avait pas de progression sur une période de 2 à
4 ans [22]. Cependant, une évaluation sur une plus longue
période est nécessaire.
En résumé, dans la majorité des cas, l'existence
de lésions minimes lors de la première biopsie
est associée à un risque faible de progression
vers des lésions sévères et vers la cirrhose.
Une nouvelle biopsie dans un délai de 3 à 5 ans
semble raisonnable. En cas de facteurs de risque de progression
de la fibrose, une biopsie devrait être proposée
dans un délai de 2 à 3 ans.
Indications particulières
Transplantation
hépatique
Après transplantation
hépatique pour cirrhose virale C, la réinfection
est constante. Environ la moitié des malades développent
une hépatite chronique dans la première année
qui suit la transplantation [80] [81] [82]. Les lésions
histopathologiques sont d'intensité variée. Il
peut s'agir de lésions minimes avec agrégats lymphoïdes
dans les espaces portes. Une hépatite lobulaire précoce,
avant le quatrième mois, est parfois méconnue et
évolue le plus souvent vers une hépatite chronique.
Des anomalies à type de cholangite ou d'endothélite
peuvent rendre le diagnostic différentiel délicat
entre la récidive virale et des lésions de rejet.
Il existe des formes particulières cholestatiques d'évolution
fibrosante rapide. À 5 ans, le risque de cirrhose est
de l'ordre de 10 % [82].
La PBH a donc une place essentielle dans le diagnostic de la
récidive de l'hépatite C sur le greffon, le diagnostic
différentiel avec les autres atteintes hépatiques,
notamment le rejet. Elle peut être répétée
au cours de l'évolution.
Maladies
constitutionnelles de l'hémostase
La prise en charge de l'hépatite
C chez les hémophiles pose la question de la réalisation
de la PBH en raison du risque hémorragique. En l'absence
d'inhibiteur, il est possible d'effectuer une PBH par voie transpariétale
ou transveineuse chez un malade ayant une hémophilie A
ou B même sévère [83] [84] [85] [86] [87].
Cela impliquera de prescrire un traitement substitutif adéquat
[84] [85] [86] [87] [88] [89] pendant le temps nécessaire
[84], [86], selon un protocole strictement suivi, établi
à l'avance en collaboration avec un centre d'hémophiles
[83], [86], [90] et en l'absence d'autre anomalie de l'hémostase
[84], [86]. Avec ces précautions, en se fondant sur plus
de 200 PBH [83], [86], [87] dont 85 par voie transpariétale
[83], [86], la littérature récente ne rapporte
pas de complication hémorragique, la réserve étant
le nombre relativement limité de biopsies réalisées.
Seule une étude plus ancienne de 1985 rapporte 12,5 %
de complications hémorragiques pour 126 PBH et cite deux
décès dont les cas ne sont pas rapportés
en détail [91]. En résumé, l'indication
de la PBH doit être considérée avec une extrême
prudence en cas de maladie constitutionnelle de l'hémostase.
La correction efficace d'un déficit de la coagulation
est coûteuse et doit se faire en étroite collaboration
avec un centre d'hémophiles ou une unité d'hématologie.
Chez un malade ayant un déficit constitutionnel de l'hémostase,
un traitement antiviral dans le cadre d'une hépatite chronique
C pourra être initié sans nécessairement
recourir à un examen histopathologique [92].
Insufficance
rénale, hémodialyse
L'insuffisance rénale
chronique est associée à une augmentation du risque
hémorragique. En effet, des anomalies de l'hémostase
ont été observées dans cette situation,
essentiellement des anomalies de la fonction plaquettaire [93]
[94] [95]. En outre, l'anémie chez le malade insuffisant
rénal chronique altère la fonction plaquettaire
par le biais d'un facteur rhéologique. Le temps de saignement
est le plus souvent allongé au cours de l'insuffisance
rénale chronique et cet allongement augmente avec la sévérité
de l'atteinte rénale. Toutefois, il ne semble pas avoir
de valeur prédictive des complications hémorragiques
dans cette condition [95]. Une seule étude prospective
contrôlée concernant le risque hémorragique
lié à la PBH au cours de l'insuffisance rénale
chronique a été publiée [96]. Il s'agissait
de 74 malades insuffisants rénaux candidats à une
transplantation hépatique et atteints d'hépatite
virale B ou C. Les complications hémorragiques ont été
de 9,4 % dans le groupe avec insuffisance rénale contre
0 % dans le groupe témoin. Un malade a eu une intervention
chirurgicale pour une hémorragie sévère.
Il n'y a pas eu de décès.
Il a été proposé de corriger les troubles
de la fonction plaquettaire avant la biopsie par la desmopressine,
mais les études sur les effets de la desmopressine sont
contradictoires [94].
L'examen histopathologique est souvent nécessaire lorsqu'une
transplantation rénale est envisagée en raison
d'une surmortalité en cas de cirrhose.
La voie transveineuse doit être fortement recommandée
chez les malades insuffisants rénaux, dialysés
ou non.
Alternatives
à la PBH
Les alternatives à
la PBH peuvent être séparées en 2 catégories
: les moyens de diagnostic non invasif de l'activité nécrotico-inflammatoire
et les moyens de diagnostic non invasif de la fibrose.
Moyens de
diagnostic non invasif de l'activité de l'hépatite
L'activité sérique
de l'ALAT n'est pas prédictive de l'activité histopathologique.
Chez les malades ayant une activité constamment normale
de l'ALAT, le foie n'est normal que dans 15 % des cas [78], mais
les lésions histologiques sont minimes dans la majorité
des cas. Il n'existe pas de corrélation entre la charge
virale et le degré d'activité histopathologique.
Moyens de
diagnostic non invasif de la fibrose
Avant traitement antiviral
Plusieurs études ont évalué la valeur prédictive
de signes cliniques, biologiques et morphologiques [97] [98]
[99] [100] [101].
Les signes cliniques qui ont la valeur prédictive positive
la plus élevée pour le diagnostic de cirrhose sont
: le foie ferme, les angiomes stellaires, l'ascite, la splénomégalie.
Les signes biologiques qui ont la valeur prédictive positive
la plus élevée pour le diagnostic de cirrhose sont
le taux de prothrombine et le nombre des plaquettes [97]. Il
a été suggéré qu'un rapport ASAT/ALAT
supérieur à 1 était prédictif de
fibrose extensive ou de cirrhose [99], [102] [103] [104]. Il
a été observé que le rapport ASAT/ALAT augmentait
chez les malades progressant vers la cirrhose [77], [102], [103].
De même, il a été suggéré une
corrélation inverse entre le rapport ASAT/ALAT et le degré
d'insuffisance hépatique [105].
La recherche de marqueurs de fibrogenèse fait l'objet
de nombreux travaux. Les marqueurs les plus étudiés
ont été le propeptide du procollagène III
ou PIIINP [106], [107], le domaine 7S du collagène IV
[106], [107], l'acide hyaluronique [97], [106] [107] [108], la
laminine [109], le transforming growth factor ou TGF bêta
[110], les métalloprotéinases et les inhibiteurs
des métalloprotéinases [106], [111].
La mesure de l'acide hyaluronique sérique est l'un des
plus fiables [98], [108], [112]. Son intérêt doit
encore être évalué pour améliorer
la valeur prédictive positive du test.
Imbert-Bismuth et al. ont établi une corrélation
entre la fibrose hépatique et des marqueurs biologiques,
à partir du recueil de 129 paramètres chez 205
malades [113]. Six marqueurs ont été isolés
: l'alpha2-macroglobuline, l'haptoglobine, la gamma glutamyltranspeptidase,
les gammaglobulines, la bilirubine totale et l'apolipoprotéine
A1. Le calcul d'un indice, comportant 10 stades entre 0 et 1,
a été déterminé à partir de
ces 6 marqueurs. Cet indice a permis de prédire l'absence
de fibrose (définie par un indice inférieur à
0,1) avec une valeur prédictive négative de 100
% ou l'existence d'une fibrose F2, F3 ou F4 (définie par
un indice entre 0,6 et 1) avec une valeur prédictive positive
de 90 %.
L'utilisation d'un tel score permettrait d'éviter jusqu'à
50 % des PBH. Il ouvre la voie d'une nouvelle approche. Cependant,
sa validation doit être confirmée sur une large
population de malades. Il faut également noter que la
mesure du taux de prothrombine, du nombre de plaquettes et de
la concentration de l'acide hyaluronique ne faisait pas partie
des paramètres analysés.
Les signes morphologiques qui ont la valeur prédictive
positive la plus élevée pour le diagnostic de cirrhose
sont : la surface irrégulière, nodulaire, du foie
et la diminution du flux sanguin portal [100]. Dans une étude
prenant pour référence l'examen histologique, le
diagnostic de cirrhose était correctement établi
dans 82 % des cas [98]. Cependant, chez un quart des malades
ayant des signes échographiques évocateurs de cirrhose,
sans confirmation histologique, l'évolution donnait raison
à l'échographie en raison d'une décompensation
de la cirrhose dans les 6 mois suivant l'examen échographique.
L'ensemble des signes permet de faire le diagnostic exact de
cirrhose chez plus de 75 % des malades ayant une hépatopathie
[97]. Une étude prospective récente [114] a montré
une excellente concordance de 84 % entre les diagnostics clinique
et histologique.
En résumé, la performance diagnostique d'une combinaison
de signes cliniques, biologiques et d'imagerie est très
bonne pour la prédiction de la cirrhose. À l'opposé,
il n'existe pas de moyen fiable pour prédire l'absence
de fibrose. Il ne peut s'agir que d'un ou de plusieurs marqueurs
biologiques comme dans l'approche rapportée par Imbert-Bismuth
et al., dont la valeur prédictive doit être validée
sur de larges populations.
Après
traitement antiviral
L'amélioration histologique
observée lors du traitement antiviral est corrélée
à la diminution des marqueurs de fibrose (propeptide du
procollagène III ou PIIINP, domaine 7S du collagène
de type IV et acide hyaluronique), suggérant un effet
antifibrosant de l'interféron [68], [107], [115].
Cette approche doit être développée pour
limiter les indications de la PBH, en particulier chez les malades
atteints de maladies constitutionnelles de l'hémostase
[116].
Conclusions
L'examen histopathologique du foie est encore un examen essentiel
chez la majorité des malades atteints d'hépatite
chronique virale C. Il permet de faire le bilan lésionnel
et de rechercher des pathologies associées. Il apporte
des indications sur le pronostic, notamment lorsqu'une cirrhose
est mise en évidence. En effet, la détection d'une
cirrhose a un impact majeur pour la surveillance et le dépistage
du carcinome hépatocellulaire.
La PBH est un examen invasif pour lequel il faut à chaque
fois considérer le rapport bénéfice/risque.
Sauf lorsqu'une cirrhose est suspectée, la PBH n'est pas
indiquée dans les situations où il n'est pas envisagé
de traitement. De même, lorsque l'indication thérapeutique
est clairement posée d'emblée (par exemple en cas
d'infection récente, avec des facteurs prédictifs
de réponse au traitement favorables) et qu'il n'existe
pas d'argument pour évoquer une cirrhose, il n'y a probablement
pas lieu d'effectuer systématiquement une PBH.
La biopsie est indiquée lorsque le bénéfice
du traitement n'est pas clairement défini a priori. Elle
constitue alors un élément additionnel dans la
décision.
Après traitement, la biopsie n'est pas systématiquement
nécessaire en cas de réponse virologique prolongée.
Elle est utile dans la surveillance des malades non répondeurs
virologiques ou des malades non traités pour estimer la
progression de la fibrose.
L'intérêt principal de la biopsie hépatique
étant d'évaluer le degré de fibrose, des
alternatives sont possibles. Des scores clinico-biologiques et/ou
des marqueurs plus spécifiques de fibrose doivent être
développés pour limiter les indications de la PBH
lors du bilan initial et au cours du suivi après traitement
antiviral.
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