Les étapes successives
de l'histoire naturelle de l'infection par le virus de l'hépatite
C (VHC) sont bien connues [1]
a. la contamination par le VHC entraîne une hépatite
aiguë, le plus souvent inapparente, et la plupart des malades
infectés restent porteurs chroniques du virus ;
b. la persistance de l'infection virale entraîne l'apparition
de lésions d'hépatite chronique et le développement
d'une fibrose, pouvant aboutir à la cirrhose généralement
plusieurs décennies après la contamination ;
c. les complications cliniques, notamment le carcinome hépatocellulaire
(CHC), surviennent presque exclusivement au stade de cirrhose
et sont responsables de la mortalité de l'affection.
De nombreuses incertitudes demeurent néanmoins. La principale
controverse concerne la proportion réelle de malades infectés
développant des lésions hépatiques sévères.
En effet, à côté des malades évoluant
vers la cirrhose, dont la vie est menacée à court
ou moyen terme, il existe une population importante de malades
dont les lésions hépatiques sont minimes, même
plusieurs décennies après la contamination, et
semblent peu évolutives [2]. En théorie, l'histoire
naturelle devrait être établie à partir de
cohortes de malades suivis sans traitement depuis la contamination
jusqu'au décès, ayant régulièrement
une biopsie pour évaluer l'évolution des lésions
hépatiques. Ce type d'étude n'est pas disponible
(et difficile à réaliser en pratique). En effet,
a. chez un malade donné, la date de contamination est
souvent imprécise : l'infection aiguë est souvent
inapparente et les malades ayant une infection chronique sont
asymptomatiques pendant une longue période ;
b. les complications cliniques surviennent plusieurs décennies
après la contamination : la durée de suivi est
trop courte dans beaucoup d'études ;
c. a répétition de la biopsie hépatique
est difficile pour des raisons éthiques et pratiques ;
d. enfin, un nombre croissant de malades est traité par
les agents antiviraux.
Ce texte a pour but de décrire l'histoire naturelle de
l'hépatite C en insistant sur les travaux publiés
depuis la conférence de consensus européenne de
1999 [3] [4] [5] [6].
Infection
aiguë
L'infection aiguë par le
VHC est cliniquement inapparente dans la plupart des cas [3],
[6] [7] [8]. Son histoire naturelle est donc surtout connue dans
les cas symptomatiques ou en cas de suivi systématique
après transfusion de sang ou de produits dérivés
du sang.
Le déroulement de l'infection aiguë peut être
résumé comme suit [3], [6], [8]
a. l'ARN du VHC est le premier marqueur détectable dans
le sérum, 7 à 21 jours après la contamination
;
b. l'augmentation de l'activité des aminotransférases
sériques, souvent supérieure à 10 fois la
limite supérieure de la normale (mais moins importante
qu'en cas d'hépatite aiguë A ou B) survient au-delà
du 15e jour, souvent au-delà de 4 semaines, après
la contamination ;
c. les symptômes cliniques, en particulier l'ictère,
ne sont observés que dans 10 % des cas, 2 à 12
semaines après la contamination et disparaissent rapidement
;
d. les anticorps anti-VHC apparaissent dans le sérum 20
à 150 jours après la contamination ;
cette séroconversion est l'élément majeur
du diagnostic de l'infection aiguë, la positivité
de l'ARN viral sérique, habituelle à ce stade,
ne permettant pas à elle seule de distinguer une infection
aiguë d'une infection chronique. L'hépatite aiguë
C n'est jamais fulminante en l'absence de cofacteurs ; sa survenue
pourrait être favorisée par l'existence d'un portage
chronique de l'AgHBs [9].
La guérison de l'infection aiguë est définie
par l'absence d'ARN du VHC détectable dans le sérum.
Dans l'étude de Villano et al. [10], 6 des 43 malades
(14 %) atteints d'infection aiguë (attestée par la
constatation d'une séroconversion anti-VHC) ont guéri.
Chez 5 d'entre eux (le sixième n'ayant jamais eu de virémie
positive), l'ARN du VHC devenait indétectable dans le
sérum dans un délai médian de 19 mois (extrêmes
: 15 à 45 mois) et le demeurait ultérieurement.
La négativité persistante de la recherche d'ARN
du VHC dans le sérum serait associée à l'absence
d'ARN du VHC dans le foie, ce qui traduirait l'élimination
complète du virus [11], [12]. La guérison serait
plus fréquente chez les malades ayant eu un ictère
[10], [11]. À l'inverse, la positivité persistante
de l'ARN du VHC dans le sérum traduit l'évolution
vers une infection chronique [10], [11]. Chez certains malades,
l'ARN du VHC devient transitoirement indétectable dans
le sérum avant de réapparaître de façon
permanente [6]. La normalisation de l'activité des aminotransférases
sériques est fréquente malgré la persistance
de l'infection, de l'ordre de 15 %, et ne permet donc pas de
conclure seule à la guérison [10].
On considère habituellement que le pourcentage de guérison
ne dépasse pas 15 à 20 % des malades infectés
[3], [6], [8]. Néammoins, ce pourcentage a été
déterminé d'après des études effectuées
chez des malades contaminés par transfusion sanguine et
pourrait être plus élevé dans d'autres populations
de malades contaminés. Dans les études réalisées
chez des femmes contaminées par les immunoglobulines anti-D
[13], [14] ou chez des malades toxicomanes [15], la proportion
de guérison était d'environ 45 %. Le pourcentage
global de guérison pourrait aussi être sous-estimé
du fait de l'existence de malades qui ont été contaminés,
mais qui sont séronégatifs et par conséquent
non identifiables par la sérologie. En effet, certains
malades en contact répété avec de faibles
quantités de virus (attestée par l'existence d'une
immunité cellulaire) pourraient ne pas développer
ou perdre rapidement les anticorps [8]. Enfin, la sérologie
VHC peut devenir négative chez certains malades guéris,
même si les anticorps persistent généralement
très longtemps : 7 des 44 malades guéris de l'étude
de Rodger et al. [15] avaient des anticorps anti-VHC indétectables
25 ans après contamination.
Infection
chronique
Définition
En pratique, les malades infectés
sont identifiés longtemps après l'infection aiguë
par la détection d'anticorps sériques anti-VHC.
L'infection chronique est alors attestée par la présence
d'ARN du VHC dans le sérum. L'ARN du VHC reste constamment
détectable tout au long de l'évolution [16] [17]
[18] [19] [20], bien que certains malades puissent avoir ponctuellement
une virémie négative [21]. La charge virale paraît
globalement stable [18], [19], mais pourrait diminuer fortement,
voire devenir indétectable, en cas de cirrhose décompensée
[22] ou de CHC [20]. Cette évolution pourrait être
la conséquence de la réduction de la masse hépatocytaire,
et non d'une moindre virulence du VHC en fin d'évolution.
À l'opposé, les malades ayant une sérologie
positive et une recherche d'ARN du VHC constamment négative
dans le sérum sont probablement guéris. Chez les
41 malades de l'étude de Martinot-Peignoux et al. [12]
répondant à cette définition, l'activité
des aminotransférases sériques était normale
et la biopsie hépatique (réalisée dans 51
% des cas) ne montrait pas de lésion significative. L'absence
d'ARN du VHC détectable dans le foie était en faveur
d'une élimination virale complète, même si
ce point reste controversé [23], [24]. Enfin, après
un suivi de plusieurs années, aucune augmentation de l'activité
des aminotransférases n'était observée et
l'ARN du VHC restait constamment indétectable dans le
sérum.
Évaluation
des lésions hépatiques. Malades "à
transaminases normales"
Les malades ayant de l'ARN du
VHC présent dans le sérum et une augmentation de
l'activité des aminotransférases ont généralement
des lésions d'hépatite chronique. Du fait de l'absence
de corrélation entre le degré d'augmentation de
l'activité des aminotransférases et celui des lésions
histologiques [25], la réalisation d'une ponction biopsie
hépatique est recommandée [5].
Vingt-cinq à 40 % des malades ayant une sérologie
VHC positive ont une activité des aminotransférases
sériques normale de façon répétée
[12], [26], [27]. Ceux n'ayant pas de virémie détectable
sont probablement guéris, comme cela a été
dit plus haut. En revanche, la situation des malades ayant une
activité des aminotransférases sériques
normale de façon répétée et une virémie
détectable reste controversée.
La définition de la normalité "persistante"
de l'activité des aminotransférases est imprécise.
Dans l'étude d'Inglesby et al. [28], réalisée
chez 647 malades ayant une activité des aminotransférases
sériques initialement normales, 49 % avaient au moins
un résultat anormal dans les 25 mois qui suivaient. Il
existe un consensus concernant la nécessité de
disposer de plusieurs résultats normaux successifs avant
de conclure que le malade appartient au groupe "à
transaminases normales". Cependant, le nombre et l'intervalle
de réalisation des dosages restent imprécis. La
plupart des études requièrent l'obtention d'au
moins 3 à 4 résultats normaux sur une période
de 6 à 12 mois [12], [27], [29]. Cependant, si la période
de surveillance est plus longue, la proportion de malades "à
transaminases normales" diminue progressivement. Dans les
études de Persico et al. [29] et de Martinot-Peignoux
et al. [12], 20 % environ des malades avaient au moins un résultat
anormal pendant un suivi de 3 à 4 ans.
Lorsqu'une biopsie est réalisée chez les malades
virémiques "à transaminases normales",
les lésions histologiques sont habituellement discrètes
: 25 % des malades n'ont pas de lésion ou des anomalies
non spécifiques et 50 à 55 % ont une hépatite
chronique minime et il existe des lésions d'hépatite
chronique modérée dans 20 % des cas, et une cirrhose
dans moins de 1 % des cas [6]. Des études récentes
ont évalué l'évolution des lésions
entre deux biopsies hépatiques successives : les malades
ayant des lésions initialement minimes n'avaient aucune
progression significative [12], [29], [30]. Cependant, l'intervalle
entre les deux biopsies ne dépassait pas 7 ans et l'on
ne peut exclure une progression des lésions à plus
long terme. Dans l'étude de Mathurin et al. [27], la progression
de la fibrose, évaluée sur une seule biopsie à
l'aide d'un modèle théorique, paraissait très
faible, en tout cas très inférieure à celle
des malades ayant une augmentation de l'activité des aminotransférases
; dans cette étude, les 3 malades qui avaient une cirrhose
avaient une consommation excessive d'alcool.
Bien que le terme "porteurs sains" soit déconseillé
[6], la plupart des malades virémiques "à
transaminases normales" ont donc des lésions hépatiques
absentes ou minimes et qui semblent peu évolutives. De
ce fait, la réalisation systématique d'une biopsie
hépatique, préconisée par certaines équipes
[7], a été déconseillée par la conférence
de consensus internationale de 1999 [5]. Si l'on veut néanmoins
identifier les rares malades ayant des lésions sévères,
le critère "transaminases normales" n'est pas
le seul à prendre en compte pour l'indication de la biopsie.
Outre une définition stricte de la normalité de
l'activité des aminotransférases, cette indication
dépend aussi de la coexistence d'autres causes d'atteinte
hépatique (alcoolisme chronique, surpoids, coinfection
virale) ou de la présence de signes cliniques, échographiques
ou biologiques suggérant l'existence d'une maladie chronique
du foie évoluée.
Hépatite
chronique
Manifestations
cliniques
En l'absence de maladie hépatique
évoluée, les malades atteints d'hépatite
chronique C sont habituellement asymptomatiques. En fait, de
nombreux malades se plaignent spontanément d'asthénie
et de troubles somatiques variés, notamment de douleurs
articulaires ou musculaires [7]. La prévalence élevée
des troubles psychologiques, notamment la dépression et
l'anxiété, a également été
soulignée [31]. Plusieurs études récentes,
utilisant de façon prospective des questionnaires standardisés,
ont confirmé ces faits. Dans l'étude de Barrett
et al. [13], la prévalence de la dépression était
de 23 %, celle de l'anxiété était de 43
%, et 77 % des malades étaient considérés
comme ayant une souffrance psychologique. Dans l'étude
de Fontana et al. [32], 35 % des 220 malades étudiés
consécutivement avaient une souffrance émotionnelle
contre 10 % dans la population témoin. Ces troubles sont
souvent associés à une altération de la
qualité de la vie, parfois très importante [31]
[32] [33] [34] [35] [36].
L'origine de ces troubles reste imprécise [33]. Les toxicomanes
ont souvent des troubles psychologiques en l'absence de toute
infection virale [31]. Néammoins, ces troubles semblent
plus fréquents chez les toxicomanes infectés par
le VHC que chez ceux non infectés [31]. De plus, la prévalence
des troubles psychologiques est aussi augmentée chez les
malades non toxicomanes en comparaison avec celle d'une population
témoin [31]. Beaucoup d'arguments plaident en faveur de
l'origine réactionnelle de ces troubles, résultant
de la connaissance par le malade du risque potentiel de complication
et de l'incertitude sur l'avenir qui en découle, en particulier
chez les malades jeunes. Dans l'étude de Barrett et al.
[13], chez les femmes contaminées par les immunoglobulines
anti-D, l'intensité des troubles psychologiques dépendait
de la "publicité médiatique" entourant
l'hépatite C : les femmes évaluées après
les campagnes d'information étaient significativement
plus anxieuses que celles dont l'évaluation avait été
réalisée auparavant. Dans cette même étude,
les femmes guéries avaient même davantage de symptômes
non spécifiques que celles ayant une infection chronique.
Dans l'étude de Rodger et al. [35], les malades qui connaissaient
la positivité de la sérologie du VHC au moment
de l'évaluation avaient un score de qualité de
vie inférieur à celui des malades qui l'ignoraient.
Dans l'étude de Fontana et al. [32], les malades qui pensaient
mourir rapidement de l'hépatite C avaient le score de
souffrance psychologique le plus élevé. Enfin,
l'intensité de ces troubles ne paraît pas corrélée
à celle des lésions hépatiques [31], [32],
[34].
On ne peut cependant exclure une origine au moins en partie somatique
pour expliquer ces troubles. L'asthénie pourrait résulter
de la production de cytokines (ou d'autres substances) liée
à l'infection virale chronique ou aux lésions inflammatoires
hépatiques [37]. L'étude de Piche et al. [38] a
montré l'existence d'une augmentation de la dépense
énergétique basale qui disparaissait après
traitement antiviral efficace. Les malades infectés par
le VHC pourraient avoir des anomalies cérébrales
[39]. Dans certaines études, les troubles psychologiques
s'amélioraient après traitement antiviral efficace
[31], [34], [36]. Cet effet pourrait cependant résulter
des conséquences psychologiques favorables de l'efficacité
du traitement.
Évolution
Les résultats hétérogènes
des études concernant l'évolution des malades atteints
d'hépatite chronique C ont généré
une controverse. Maladie bénigne, sans impact détectable
sur la survie dans certaines études, l'hépatite
C est au contraire considérée dans d'autres comme
une maladie grave, un "tueur silencieux" [2], responsable
d'une mortalité élevée à court ou
moyen terme. En effet, au moment du diagnostic, souvent fait
10 à 20 ans après la contamination, la première
biopsie hépatique montre des lésions très
variables d'un malade à l'autre. La majorité des
malades ont des lésions histologiques minimes ; une minorité
a des lésions modérées, rarement sévères.
Le premier facteur identifié expliquant ces discordances
concerne le mode de sélection des malades dans les études
de cohortes.
Tout d'abord, les cohortes de malades pour lesquels la date de
contamination est connue avec précision rapportent dans
l'ensemble un faible risque d'évolution vers la cirrhose,
et donc un nombre très faible d'événements
cliniques en rapport avec la maladie hépatique [13] [14]
[15], [40] [41] [42] [43]. Dans ces études, les malades
étaient habituellement jeunes lors de la contamination.
La population totale infectée est souvent identifiée,
permettant de déterminer la proportion des malades ayant
spontanément guéri. Les cohortes de femmes contaminées
par les immunoglobulines anti-D à la fin des années
70 en Irlande [13], [14] et en Allemagne [43] en sont un exemple
démonstratif. Ainsi, près de 20 ans après
la contamination, les femmes irlandaises ayant une infection
chronique (55 % des malades initialement contaminées)
avaient des lésions inflammatoires minimes ou modérées
dans respectivement 41 % et 52 % des cas ; une fibrose minime
ou modérée était observée dans 51
% des cas, mais seules 2 % des malades avaient une cirrhose [14].
Un résultat similaire a été observé
dans l'étude réalisée en Allemagne [43].
Dans ces études, les complications cliniques étaient
très rares [43] ou absentes [14] tableau I. Dans une autre
étude réalisée après 45 ans de suivi
chez 17 jeunes recrues de l'armée américaine identifiés
a posteriori comme ayant une sérologie C positive
[44], un seul des 7 décès observés était
lié à la maladie hépatique. Ces études,
bien que globalement rassurantes, ont cependant des limites
a. le jeune âge des malades au moment de la contamination
est probablement un facteur important de faible progression des
lésions (voir ci-dessous) ;
b. le suivi après la contamination est probablement encore
trop court pour voir survenir les lésions sévères
;
c. les malades inclus ont actuellement moins de 50 ans, et il
est possible que la progression des lésions s'accélère
à partir de cet âge (voir ci-dessous).
De ce fait, la poursuite de la surveillance de ces cohortes paraît
indispensable.
Dans d'autres études, la mortalité globale est
plus élevée, mais paraît surtout en rapport
avec l'évolution d'affections extrahépatiques associées.
Dans l'étude de Seef et al. [42], réalisée
chez 222 malades ayant fait une hépatite aiguë post-transfusionnelle
dans les années 70, la mortalité globale après
25 ans de suivi était élevée (67 %), supérieure
à celle de la population générale, mais
non différente de celle d'une population témoin
transfusée n'ayant pas fait d'hépatite (65 %) ;
le pourcentage de décès en rapport avec la maladie
hépatique était très faible (4,1 %), mais
significativement supérieur à celui de la population
témoin transfusée (1,3 %, p = 0,05). Dans l'étude
de Rodger et al. [15] concernant 98 toxicomanes ayant fait une
hépatite aiguë, seuls 8 % des malades ayant une infection
chronique avaient une cirrhose après 25 ans d'évolution
; le risque de décès par surdose ou suicide était
8 fois supérieur à celui lié à la
maladie du foie.
Les résultats des études issues de centres spécialisés
dans le traitement des maladies du foie contrastent fortement,
et concernent clairement des populations de malades ayant des
caractéristiques différentes [45] [46] [47] [48]
[49] [50] tableau II. La date de la contamination est souvent
inconnue. Les malades sont plus âgés au moment du
diagnostic de l'infection tableau II, et ont été
souvent adressés au centre spécialisé en
raison d'anomalies cliniques ou biologiques évocatrices
de maladie chronique du foie. De ce fait, la prévalence
au moment du diagnostic de lésions hépatiques évoluées,
notamment cirrhose, est nettement plus élevée tableau
II. Malgré un suivi ne dépassant pas quelques années,
l'incidence des complications et de la mortalité en rapport
avec la maladie hépatique est plus élevée
que dans les cohortes précédentes tableau II. Dans
l'étude de Tong et al. [49], plus de la moitié
des malades avaient une cirrhose au moment de l'inclusion ; à
la fin du suivi de 4 ans en moyenne, 8 % des malades avaient
eu une décompensation de la cirrhose, 10 % un CHC, et
15 % étaient décédés, principalement
du fait de la maladie hépatique. Dans les études
qui ont exclu les malades ayant une cirrhose au moment du diagnostic
[45], [46], la mortalité était encore notablement
influencée par les affections extrahépatiques associées,
mais la part revenant directement à la maladie hépatique
était déjà significative. Il est donc très
probable que les études provenant des centres spécialisés
sélectionnent des malades ayant une maladie hépatique
déjà évoluée et, de ce fait, surestiment
l'impact global des complications cliniques et la mortalité
par rapport à l'ensemble de la population contaminée
par le VHC.
Néanmoins, les différences concernant le mode de
recrutement des malades ne suffisent pas à expliquer les
différences individuelles : à durée d'infection
égale, les lésions hépatiques et la vitesse
de progression vers la cirrhose sont très variables d'un
malade à l'autre [51].
Facteurs influençant la progression de la fibrose
La sévérité des lésions hépatiques
dues à l'infection virale C est liée à la
progression de la fibrose, qui aboutit à la perturbation
majeure de l'architecture hépatique qu'est la cirrhose.
Sur le plan clinique, trois facteurs indépendants principaux
influençant la progression de la fibrose ont été
identifiés : l'âge au moment de la contamination,
la consommation d'alcool et le sexe [7], [51] [52] [53]. Ces
facteurs expliquent au moins un tiers de la variabilité
de la vitesse de progression de la fibrose [7]. Les malades contaminés
après l'âge de 40-50 ans ont une progression de
la fibrose beaucoup plus rapide que si la contamination intervient
avant cet âge et ce, quel que soit leur stade de fibrose
[52] [53] [54]. Pour expliquer ce fait, on invoque le vieillissement
de différents mécanismes de défense et celui
du système immunitaire. La consommation excessive d'alcool
est également un facteur majeur [53], [55]. Son rôle
aggravant de la progression de la fibrose est bien établi
pour une consommation quotidienne supérieure à
40-50 g [52], [53], [56]. L'influence de ce facteur serait surtout
nette chez les malades ayant une fibrose significative (F2 à
F4) après 10 ans d'infection et ne concernerait pas (ou
peu) les malades ayant une fibrose minime (F1) [53]. L'influence
néfaste de quantités plus faibles d'alcool est
controversée et se heurte à la difficulté
pratique d'obtenir une évaluation précise de la
consommation quotidienne. En pratique, il est habituellement
conseillé aux malades atteints d'hépatite chronique
C de cesser toute consommation régulière d'alcool
[5]. Le troisième facteur principal mis en évidence
est le sexe. Les femmes ont dans l'ensemble une progression de
la fibrose plus lente que les hommes [52]. Cette différence
serait surtout nette en cas de fibrose importante (F3 ou F4)
et après 20 ans d'infection [53]. On invoque un effet
inhibiteur des oestrogènes sur la fibrogenèse,
suggéré par certains travaux expérimentaux
[57].
L'obésité et les troubles métaboliques fréquemment
associés (diabète de type 2, hyperlipidémie)
pourraient accélerer la progression de la fibrose par
l'intermédiaire d'une stéatose hépatique
[58], [59]. L'obésité viscérale (reflétée
par la mesure du tour de taille) serait plus en cause que l'obésité
globale (reflétée par l'indice de masse corporelle)
[58]. Dans l'étude récente de Ratziu et al. [60],
le surpoids et ses complications métaboliques semblaient
surtout intervenir au stade de fibrose évoluée
(F3 ou F4). La confirmation de l'influence néfaste de
ce facteur pourrait déboucher sur des conseils pratiques
d'amaigrissement et de correction des troubles métaboliques.
Le rôle du tabac a été suggéré
récemment ; il nécessite confirmation. La conséquence
pratique pour les malades serait l'arrêt du tabagisme [61].
Si l'existence et le rôle aggravant éventuel de
la surcharge en fer a été évoqué,
cette surcharge ne paraît pas en rapport avec la mutation
hétérozygote C282Y du gène HFE [59], [62].
L'influence d'autres facteurs, tels que l'activité histologique,
le mode de contamination, le génotype et la charge virale,
paraît faible voire absente [53]. Enfin, la coinfection
par le VHB et le VIH ainsi que l'immunodépression ont
un rôle aggravant.
Modèles
de progression de la fibrose
Des modèles théoriques
de progression de la fibrose ont été établis
en prenant en compte les différents facteurs identifiés
précédemment [7]. Ces modèles ont pour objectif
d'identifier des profils de malades ayant une vitesse de progression
différente, afin d'essayer de prévoir le délai
d'évolution vers la cirrhose. Dans le modèle de
Poynard et al. [52], en l'absence de traitement, la médiane
globale de progression vers la cirrhose était de 30 ans.
Les malades ont été séparés en trois
groupes : les "fibroseurs rapides", les "fibroseurs
intermédiaires" et les "fibroseurs lents"
: 33 % des malades aboutissaient à la cirrhose en moins
de 20 ans et 31 % en plus de 50 ans [7]. À titre d'exemple,
une femme contaminée avant 40 ans et consommant moins
de 50 g/j d'alcool avait un risque très faible de progression
vers la cirrhose (médiane : 42 ans) ; à l'opposé,
un homme contaminé après 40 ans avait une médiane
de progression vers la cirrhose de 13 ans.
Le premier modèle proposé par Poynard et al. considérait
que la vitesse de progression de la fibrose était un phénomène
linéaire [52]. En fait, cette linéarité
n'a pas été démontrée à long
terme. Des études plus récentes suggèrent
que la vitesse de progression de la fibrose pourrait augmenter
avec le temps. Dans une étude plus récente de Poynard
et al. [53], l'histoire naturelle a été remodelée
en 4 périodes successives. La progression de la fibrose,
à peu près linéaire au sein de chaque période,
augmentait progressivement d'une période à l'autre
: très lente (pendant 10 ans), lente (pendant 15 ans),
intermédiaire (pendant 10 ans) et rapide (pendant 5 ans).
L'augmentation était surtout importante après l'âge
de 50 ans : la vitesse de progression de la fibrose était
300 fois plus rapide entre 61 et 70 ans qu'entre 21 et 40 ans
[7]. Cette hypothèse d'une accélération
de la progression de la fibrose après 50 ans pourrait
tempérer les jugements optimistes concernant l'évolution
des malades contaminés très jeunes dont le devenir
réel à long terme est encore inconnu.
Ces modèles restent néanmoins des simulations fondées
sur des hypothèses issues des données fragmentaires
disponibles, reposant sur une seule biopsie hépatique
et sont amenés à être modifiés. L'influence
sur la progression de la fibrose de certains facteurs est encore
imprécise (surpoids et troubles métaboliques, tabagisme).
Il existe probablement d'autres facteurs encore inconnus. Des
études prospectives, avec des biopsies hépatiques
répétées, sur de larges cohortes de malades
sont nécessaires.
Cirrhose
C'est presque exclusivement à
ce stade que surviennent les complications responsables de la
morbidité et de la mortalité de la maladie, la
décompensation de la cirrhose et le CHC [48]. En France,
l'hépatite chronique C est la deuxième cause de
cirrhose et de CHC, après la consommation excessive d'alcool,
ces deux causes étant assez souvent associées [63].
Décompensation
et carcinome hépatocellulaire
Un malade atteint de cirrhose
peut être longtemps asymptomatique (cirrhose "compensée").
Il est néanmoins menacé par la décompensation
de la cirrhose et la survenue d'un CHC. La décompensation
(traduite cliniquement par une ascite, un ictère ou une
hémorragie digestive par rupture de varices oesophagiennes)
résulte de la détérioration de la fonction
hépatique et de l'aggravation de l'hypertension portale,
du fait de la persistance et de l'aggravation des lésions
d'hépatite chronique. Le développement du CHC résulte
principalement des altérations précancéreuses
du parenchyme cirrhotique. En effet, ce parenchyme présente
fréquemment des altérations génétiques
[64], et le caractère monoclonal de la moitié environ
des micro- [65] ou macronodules [66] de régénération
d'aspect bénin suggère fortement que la cirrhose
est une maladie pré-néoplasique. Le rôle
carcinogène direct du VHC est resté longtemps controversé,
en raison notamment de l'absence d'intégration de son
génome dans celui de la cellule hôte [4]. Cependant,
certaines protéines virales pourraient intervenir dans
les mécanismes de carcinogenèse, en particulier
la protéine de capside [67].
L'incidence de survenue des complications de la cirrhose a été
évaluée dans plusieurs études réalisées
chez des malades atteints de cirrhose C compensée tableau
III [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77]. L'évaluation
de l'histoire naturelle de la cirrhose C est gênée
par l'hétérogénéité du suivi
d'une étude à l'autre et par le fait qu'une proportion
notable de malades a été traitée par l'interféron,
ce qui pourrait modifier l'incidence du CHC [74]. Au moins pendant
les 5 premières années d'évolution, l'incidence
annuelle de survenue de la décompensation est de l'ordre
de 3 à 5 %, et celle du CHC de 2 à 4 % tableau
III. Le risque de survenue d'un CHC n'est cependant pas identique
d'un malade à l'autre. Les facteurs prédictifs
indépendants principaux sont l'âge supérieur
à 55-60 ans [69], [70], [75], le sexe masculin [69], [70],
[75], la présence de varices oesophagiennes [70], [72],
un nombre de plaquettes bas [70], une bilirubinémie augmentée
[70] et une augmentation de la concentration de l'alpha-foetoprotéine
dans le sérum [72], [75]. Le rôle carcinogène
additionnel de l'alcool est controversé [55]. L'existence
fréquente d'une coinfection occulte par le VHB [78], [79],
si elle est confirmée, pourrait également favoriser
le développement du CHC.
Survie. Transplantation
hépatique
Globalement, le risque annuel
de décès chez les malades atteints de cirrhose
C est de l'ordre de 2 à 5 % tableau III. À la différence
de ce qui est observé dans les cohortes de malades atteints
d'hépatite chronique sans cirrhose tableau II, la plupart
de ces décès sont en rapport avec la maladie hépatique,
qu'il s'agisse d'un CHC ou d'une insuffisance hépatocellulaire.
Les facteurs prédictifs indépendants du décès
ne sont pas spécifiques de la cirrhose C. Il s'agit principalement
de l'âge supérieur à 55 ans [70] et du sexe
masculin [74], ainsi que de facteurs reflétant le caractère
évolué de la cirrhose : la bilirubinémie
[71], [72], le nombre de plaquettes [70], [71], l'albuminémie
[70], [72] [73] [74], [76], le taux de prothrombine [72] et la
présence de varices oesophagiennes [70].
Après la survenue de la première décompensation
de la cirrhose, le risque de décès augmente de
façon importante. L'incidence annuelle du décès
est alors de l'ordre de 10 % [71], [73]. L'espérance de
vie à 5 ans est donc inférieure à 50 % en
l'absence de transplantation hépatique. Cette dernière
est envisagée principalement en cas de décompensation
clinique de la cirrhose (ascite réfractaire, infection
spontanée du liquide d'ascite), d'un risque non contrôlé
d'hémorragie digestive par rupture de varices oesophagiennes
ou en cas de survenue d'un CHC [80].
La cirrhose C est actuellement la première indication
de transplantation hépatique en Europe et aux États-Unis
[80], [81]. Entre 1988 et 1998, elle a représenté
19 % des indications en Europe [81]. En France, c'était
la deuxième cause de transplantation après la cirrhose
alcoolique : 17 % des cas de transplantation (versus 27 % pour
la cirrhose alcoolique) en 1998 [81]. Si l'on ajoute les cas
de CHC liés au VHC transplantés, la cirrhose C
représente donc environ 20 % des 700 à 800 transplantations
hépatiques réalisées chaque année
dans notre pays. En 2000, 144 malades atteints de cirrhose C
ont été inscrits en France sur une liste de transplantation
(14 % de la totalité des malades inscrits) [82].
Conclusions
L'amélioration de la connaissance
de l'histoire naturelle de l'infection chronique par le VHC figure
1, même si elle est encore imparfaite, permet schématiquement
d'identifier 4 groupes principaux de malades.
Les malades ayant une sérologie VHC positive et une
recherche négative (confirmée) de l'ARN du VHC
dans le sérum
Ces malades n'ont pas de lésions histologiques hépatiques
significatives et sont probablement guéris. Néanmoins,
la réalité de l'éradication virale complète
et la stabilité de cette situation à long terme
doivent encore être confirmées.
Les malades ayant une infection chronique et des lésions
hépatiques minimes et une absence de facteurs favorisant
la progression de la cirrhose
Il s'agit souvent de malades jeunes ayant une activité
des aminotransférases sériques normale (ou peu
élevée) de façon permanente. Il est peu
probable qu'un traitement antiviral efficace modifie significativement
l'espérance de vie à court ou moyen terme. Ce pronostic
favorable doit néanmoins être tempéré
par la possibilité d'une accélération de
la progression des lésions à partir d'un certain
âge (après l'âge de 50 ans ?). La périodicité
des examens de surveillance destinés à détecter
l'aggravation des lésions reste à définir.
Le pronostic et la surveillance reposent actuellement sur la
ponction biopsie hépatique. La mise au point de méthodes
non invasives, permettant d'éviter (ou de limiter) le
recours à la biopsie hépatique, est un domaine
de recherche important [83]. Enfin, ces malades ont souvent des
troubles psychologiques et une altération de la qualité
de vie qui doivent être pris en considération. Du
fait de l'origine probablement réactionnelle de ces troubles,
il paraît utile d'améliorer l'information des malades,
notamment concernant le pronostic favorable, au moins à
moyen terme.
Les malades ayant des lésions hépatiques significatives
sans cirrhose constituée et/ou des facteurs de risque
d'aggravation des lésions
Le but principal de la prise en charge est d'éviter la
constitution de lésions hépatiques sévères,
surtout une cirrhose. Ces malades représentent actuellement
l'indication privilégiée du traitement, l'éradication
virale permettant d'obtenir la stabilisation, voire la régression,
des lésions hépatiques. La lutte contre les facteurs
incriminés dans l'aggravation des lésions (consommation
excessive d'alcool et surpoids ou obésité notamment)
est également une priorité.
Les malades ayant une cirrhose constituée
Ces malades sont menacés à court terme de complications
graves et de décès. Le risque est cependant variable
d'un malade à l'autre. Il est nécessaire de mettre
au point des indicateurs simples permettant d'évaluer
le risque de décompensation ou de CHC. La prise en charge
des malades est fondée sur des mesures communes à
tous les malades atteints de cirrhose, quelle qu'en soit la cause
: arrêt de toute consommation d'alcool, traitement préventif
des ruptures de varices oesophagiennes [84], dépistage
et traitement précoce du CHC [85], [86]. De plus, s'il
parvient à éradiquer l'infection virale, le traitement
pourrait réduire l'incidence de ces complications [87].
Il est possible également que l'interféron joue
un rôle propre par un effet antifibrosant spécifique.
Enfin, il est urgent de permettre un accès plus large
et surtout plus rapide à la transplantation hépatique,
seul traitement permettant d'obtenir une survie à long
terme en cas d'insuffisance hépatocellulaire terminale
ou de CHC.
Figure 1. Propositions concernant l'histoire naturelle de l'infection
par le VHC. Le pourcentage réel de guérison est
inconnu. En cas d'infection chronique, il existe habituellement
des lésions histologiques du foie, mais leur intensité
est très variable, de l'hépatite minime jusqu'à
l'hépatite très sévère. Les incidences
annuelles de survenue de la décompensation, du carcinome
hépatocellulaire (CHC) et du décès concernent
les malades atteints de cirrhose. N : normale. PBH : ponction
biopsie hépatique.
Proposals about the natural history of HCV infection. The
true proportion of recovery is unknown. In patients with chronic
infection, histological lesions are nearly constant but markedly
vary, from mild to severe hepatitis. Annual incidences of decompensation,
hepatocellular carcinoma and death have been estimated in patients
with cirrhosis.
[1] Lauer GM, Walker
BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41-52.
[2] Hirsch KR, Wright TL. "Silent killer" or benign
disease? The dilemma of hepatitis C virus outcomes. Hepatology
2000;31:536-7.
[3] Alberti A, Chemello L, Benvegnu L. Natural history of hepatitis
C. J Hepatol 1999;31:17-24.
[4] Colombo M. Natural history and pathogenesis of hepatitis
C virus related hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1999;31:25-30.
[5] EASL International Consensus Conference on hepatitis C. Paris,
26-27 February 1999. Consensus statement. J Hepatol 1999;31:3-8.
[6] Marcellin P. Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease.
J Hepatol 1999;31:9-16.
[7] Poynard T, Ratziu V, Benhamou Y, Opolon P, Cacoub P, Bedossa
P. Natural history of HCV infection. Best Pract Res Clin Gastroenterol
2000;14:211-28.
[8] Orland JR, Wright TL, Cooper S. Acute hepatitis C. Hepatology
2001;33:321-7.
[9] Chu CM, Yeh CT, Liaw YF. Fulminant hepatic failure in acute
hepatitis C: increased risk in chronic carriers of hepatitis
B virus. Gut 1999;45:613-7.
[10] Villano SA, Vlahov D, Nelson KE, Cohn S, Thomas DL. Persistence
of viremia and the importance of long-term follow-up after acute
hepatitis C infection. Hepatology 1999;29:908-14.
[11] Barrett S, Kieran N, Ryan E, O'Keane JC, Crowe J. Intrahepatic
hepatitis C viral RNA status of serum polymerase chain reaction-negative
individuals with histological changes on liver biopsy. Hepatology
2001;33:1496-502.
[12] Martinot-Peignoux M, Boyer N, Cazals-Hatem D, Pham BN, Gervais
A, Le Breton V, et al. Prospective study on anti-hepatitis C
virus-positive patients with persistently normal serum alanine
transaminase with or without detectable serum hepatitis C virus
RNA. Hepatology 2001;34:1000-5.
[13] Barrett S, Goh J, Coughlan B, Ryan E, Stewart S, Cockram
A, et al. The natural course of hepatitis C virus infection after
22 years in a unique homogenous cohort: spontaneous viral clearance
and chronic HCV infection. Gut 2001;49:423-30.
[14] Kenny-Walsh E, Irish Hepatology Research Group. Clinical
outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D
immune globulin. N Engl J Med 1999; 340:1228-33.
[15] Rodger AJ, Roberts S, Lanigan A, Bowden S, Brown T, Crofts
N. Assessment of long-term outcomes of community-acquired hepatitis
C infection in a cohort with sera stored from 1971 to 1975. Hepatology
2000;32:582-7.
[16] Pontisso P, Bellati G, Brunetto M, Chemello L, Colloredo
G, di Stefano R, et al. Hepatitis C virus RNA profiles in chronically
infected individuals: do they relate to disease activity? Hepatology
1999;29:585-9.
[17] Yeo AE, Ghany M, Conry-Cantilena C, Melpolder JC, Kleiner
DE, Shih JW, et al. Stability of HCV-RNA level and its lack of
correlation with disease severity in asymptomatic chronic hepatitis
C virus carriers. J Viral Hepat 2001;8:256-63.
[18] Fanning L, Kenny-Walsh E, Levis J, Choudhury KR, Cannon
B, Sheehan M, et al. Natural fluctuations of hepatitis C viral
load in a homogeneous patient population: a prospective study.
Hepatology 2000;31:225-9.
[19] Gordon SC, Dailey PJ, Silverman AL, Khan BA, Kodali VP,
Wilber JC. Sequential serum hepatitis C viral RNA levels longitudinally
assessed by branched DNA signal amplification. Hepatology 1998;28:1702-6.
[20] Yokosuka O, Kojima H, Imazeki F, Tagawa M, Saisho H, Tamatsukuri
S, et al. Spontaneous negativation of serum hepatitis C virus
RNA is a rare event in type C chronic liver diseases: analysis
of HCV RNA in 320 patients who were followed for more than 3
years. J Hepatol 1999;31:394-9.
[21] Kuramoto IK, Moriya T, Schoening V, Holland PV. Fluctuation
of serum HCV-RNA levels in untreated blood donors with chronic
hepatitis C virus infection. J Viral Hepat 2002;9:36-42.
[22] Duvoux C, Pawlotsky JM, Bastie A, Cherqui D, Soussy CJ,
Dhumeaux D. Low HCV replication levels in end-stage hepatitis
C virus-related liver disease. J Hepatol 1999;31:593-7.
[23] Dries V, Von Both I, Muller M, Gerken G, Schirmacher P,
Odenthal M, et al. Detection of hepatitis C virus in paraffin-embedded
liver biopsies of patients negative for viral RNA in serum. Hepatology
1999;29:223-9.
[24] Haydon GH, Jarvis LM, Blair CS, Simmonds P, Harrison DJ,
Simpson KJ, et al. Clinical significance of intrahepatic hepatitis
C virus levels in patients with chronic HCV infection. Gut 1998;42:570-5.
[25] Saadeh S, Cammell G, Carey WD, Younossi Z, Barnes D, Easley
K. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology
2001;33:196-200.
[26] Jamal MM, Soni A, Quinn PG, Wheeler DE, Arora S, Johnston
DE. Clinical features of hepatitis C-infected patients with persistently
normal alanine transaminase levels in the Southwestern United
States. Hepatology 1999;30:1307-11.
[27] Mathurin P, Moussalli J, Cadranel JF, Thibault V, Charlotte
F, Dumouchel P, et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis
C virus patients with persistently normal alanine transaminase
activity. Hepatology 1998;27:868-72.
[28] Inglesby TV, Rai R, Astemborski J, Gruskin L, Nelson KE,
Vlahov D, et al. A prospective, community-based evaluation of
liver enzymes in individuals with hepatitis C after drug use.
Hepatology 1999;29:590-6.
[29] Persico M, Persico E, Suozzo R, Conte S, de Seta M, Coppola
L, et al. Natural history of hepatitis C virus carriers with
persistently normal aminotransferase levels. Gastroenterology
2000;118:760-4.
[30] Cividini A, Rebucci C, Silini E, Mondelli MU. Is the natural
history of hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase
really benign? Gastroenterology 2001;121:1526-7.
[31] Foster GR. Hepatitis C virus infection: quality of life
and side effects of treatment. J Hepatol 1999;31:250-4.
[32] Fontana RJ, Hussain KB, Schwartz SM, Moyer CA, Su GL, Lok
ASF. Emotional distress in chronic hepatitis C patients not receiving
antiviral therapy. J Hepatol 2002 (sous presse).
[33] Koff RS. Impaired health-related quality of life in chronic
hepatitis C: the how, but not the why. Hepatology 1999;29:277-9.
[34] Bonkovsky HL, Woolley JM, and the Consensus Interferon Study
Group. Reduction of health-related quality of life in chronic
hepatitis C and improvement with interferon therapy. Hepatology
1999;29:264-70.
[35] Rodger AJ, Jolley D, Thompson SC, Lanigan A, Crofts N. The
impact of diagnosis of hepatitis C virus on quality of life.
Hepatology 1999;30:1299-301.
[36] Ware JE, Jr., Bayliss MS, Mannocchia M, Davis GL, and the
Interventional Therapy Group. Health-related quality of life
in chronic hepatitis C: impact of disease and treatment response.
Hepatology 1999;30:550-5.
[37] Gershon AS, Margulies M, Gorczynski RM, Heathcote EJ. Serum
cytokine values and fatigue in chronic hepatitis C infection.
J Viral Hepat 2000;7:397-402.
[38] Piche T, Schneider SM, Tran A, Benzaken S, Rampal P, Hebuterne
X. Resting energy expenditure in chronic hepatitis C. J Hepatol
2000;33:623-7.
[39] Forton DM, Allsop JM, Main J, Foster GR, Thomas HC, Taylor-Robinson
SD. Evidence for a cerebral effect of the hepatitis C virus.
Lancet 2001;358:38-9.
[40] Datz C, Cramp M, Haas T, Dietze O, Nitschko H, Froesner
G, et al. The natural course of hepatitis C virus infection 18
years after an epidemic outbreak of non-A, non-B hepatitis in
a plasmapheresis centre. Gut 1999;44:563-7.
[41] Franchini M, Rossetti G, Tagliaferri A, Capra F, de Maria
E, Pattacini C, et al. The natural history of chronic hepatitis
C in a cohort of HIV-negative Italian patients with hereditary
bleeding disorders. Blood 2001;98:1836-41.
[42] Seeff LB, Hollinger FB, Alter HJ, Wright EC, Cain CM, Buskell
ZJ, et al. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated
non-A, non-B, and type C hepatitis: a National Heart, Lung, and
Blood Institute collaborative study. Hepatology 2001;33:455-63.
[43] Wiese M, Berr F, Lafrenz M, Porst H, Oesen U. Low frequency
of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak
in Germany: a 20-year multicenter study. Hepatology 2000;32:91-6.
[44] Seeff LB, Miller RN, Rabkin CS, Buskell-Bales Z, Straley-Eason
KD, Smoak BL, et al. 45-year follow-up of hepatitis C virus infection
in healthy young adults. Ann Intern Med 2000;132:105-11.
[45] Forns X, Ampurdanes S, Sanchez-Tapias JM, Guilera M, Sans
M, Sanchez-Fueyo A, et al. Long-term follow-up of chronic hepatitis
C in patients diagnosed at a tertiary-care center. J Hepatol
2001;35:265-71.
[46] Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, Kobayashi M, Tsubota A, Koida
I, et al. Disease progression and hepatocellular carcinogenesis
in patients with chronic viral hepatitis: a prospective observation
of 2,215 patients. J Hepatol 1998;28:930-8.
[47] Khan MH, Farrell GC, Byth K, Lin R, Weltman M, George J,
et al. Which patients with hepatitis C develop liver complications?
Hepatology 2000;31:513-20.
[48] Niederau C, Lange S, Heintges T, Erhardt A, Buschkamp M,
Hurter D, et al. Prognosis of chronic hepatitis C: results of
a large, prospective cohort study. Hepatology 1998;28:1687-95.
[49] Tong MJ, Elfarra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes
after transfusion-associated hepatitis C. N Engl J Med 1995;332:1463-6.
[50] Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, Arakawa Y, Ide T, Sata
M, et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular
carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic
patients with chronic hepatitis C in Japan. Ann Intern Med 1999;131:174-81.
[51] Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, Thorpe M, Von Overbeck J, Lloyd
AR, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis
C virus infection. Hepatology 2001;34:809-16.
[52] Poynard T, Bedossa P, Opolon P, and the OBSVIRC, METAVIR,
CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Natural history of liver fibrosis
progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997;349:825-32.
[53] Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Goodman Z, McHutchison
J, Albrecht J. Rates and risk factors of liver fibrosis progression
in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2001;34:730-9.
[54] Matsumura H, Moriyama M, Goto I, Tanaka N, Okubo H, Arakawa
Y. Natural course of progression of liver fibrosis in Japanese
patients with chronic liver disease type C. A study of 527 patients
at one establishment. J Viral Hepat 2000;7:268-75.
[55] Degos F. Hepatitis C and alcohol. J Hepatol 1999;31:113-8.
[56] Wiley TE, McCarthy M, Breidi L, Layden TJ. Impact of alcohol
on the histological and clinical progression of hepatitis C infection.
Hepatology 1998;28:805-9.
[57] Bissell DM. Sex and hepatic fibrosis. Hepatology 1999;29:988-9.
[58] Adinolfi LE, Gambardella M, Andreana A, Tripodi MF, Utili
R, Ruggiero G. Steatosis accelerates the progression of liver
damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific
HCV genotype and visceral obesity. Hepatology 2001;33:1358-64.
[59] Hourigan LF, Macdonald GA, Purdie D, Whitehall VH, Shorthouse
C, Clouston A, et al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates
significantly with body mass index and steatosis. Hepatology
1999;29:1215-9.
[60] Ratziu V, Munteanu M, Bonyhay L, Charlotte F, Opolon P,
Poynard T. Impact du surpoids dans la progression de la fibrose
au cours de l'hépatite C (résumé). Gastroenterol
Clin Biol 2001 ; 25 : A15.
[61] Pessione F, Ramond MJ, Njapoum C, Duchatelle V, Degott C,
Erlinger S, et al. Cigarette smoking and hepatic lesions in patients
with chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34:121-5.
[62] Hézode C, Cazeneuve C, Coue O, Roudot-Thoraval F,
Lonjon I, Bastie A, et al. Liver iron accumulation in patients
with chronic active hepatitis C: prevalence and role of hemochromatosis
gene mutations and relationship with hepatic histological lesions.
J Hepatol 1999;31:979-84.
[63] Chevret S, Trinchet JC, Mathieu D, Rached AA, Beaugrand
M, Chastang C et al. A new prognostic classification for predicting
survival in patients with hepatocellular carcinoma. J Hepatol
1999;31:133-41.
[64] Yeh SH, Chen PJ, Shau WY, Chen YW, Lee PH, Chen JT, et al.
Chromosomal allelic imbalance evolving from liver cirrhosis to
hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2001;121:699-709.
[65] Paradis V, Dargère D, Bonvoust F, Rubbia-Brandt L,
Bioulac-Sage P, Bedossa P. La cirrhose est une maladie néoplasique
: étude de la clonalité des micronodules cirrhotiques
(résumé). Gastroenterol Clin Biol 2001 ; 25 Suppl
1 : A17.
[66] Paradis V, Laurendeau I, Vidaud M, Bedossa P. Clonal analysis
of macronodules in cirrhosis. Hepatology 1998;28:953-8.
[67] McLauchlan J. Properties of the hepatitis C virus core protein:
a structural protein that modulates cellular processes. J Viral
Hepat 2000;7:2-14.
[68] Benvegnu L, Pontisso P, Cavalletto D, Noventa F, Chemello
L, Alberti A. Lack of correlation between hepatitis C virus genotypes
and clinical course of hepatitis C virus-related cirrhosis. Hepatology
1997;25:211-5.
[69] Bruno S, Silini E, Crosignani A, Borzio F, Leandro G, Bono
F, et al. Hepatitis C virus genotypes and risk of hepatocellular
carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 1997;25:754-8.
[70] Degos F, Christidis C, Ganne-Carrie N, Farmachidi JP, Degott
C, Guettier C, et al. Hepatitis C virus related cirrhosis: time
to occurrence of hepatocellular carcinoma and death. Gut 2000;47:131-6.
[71] Fattovich G, Giustina G, Degos F, Tremolada F, Diodati G,
Almasio P, et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis
type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology
1997;112:463-72.
[72] Gramenzi A, Andreone P, Fiorino S, Camma C, Giunta M, Magalotti
D, et al. Impact of interferon therapy on the natural history
of hepatitis C virus related cirrhosis. Gut 2001;48:843-8
[73] Hu KQ, Tong MJ. The long-term outcomes of patients with
compensated hepatitis C virus-related cirrhosis and history of
parenteral exposure in the United States. Hepatology 1999;29:1311-6.
[74] Nishiguchi S, Shiomi S, Nakatani S, Takeda T, Fukuda K,
Tamori A, et al. Prevention of hepatocellular carcinoma in patients
with chronic active hepatitis C and cirrhosis. Lancet 2001;357:196-7.
[75] Romeo R, Rumi MG, Delninno E, Colombo M. Hepatitis C virus
genotype 1b and risk of hepatocellular carcinoma. Hepatology
1997;26:1077.
[76] Serfaty L, Aumaitre H, Chazouillères O, Bonnand AM,
Rosmorduc O, Poupon RE, et al. Determinants of outcome of compensated
hepatitis C virus-related cirrhosis. Hepatology 1998;27:1435-40.
[77] Valla DC, Chevallier M, Marcellin P, Payen JL, Trepo C,
Fonck M, et al. Treatment of hepatitis C virus-related cirrhosis:
a randomized, controlled trial of interferon alfa-2b versus no
treatment. Hepatology 1999;29:1870-5.
[78] Cacciola I, Pollicino T, Squadrito G, Cerenzia G, Orlando
ME, Raimondo G. Occult hepatitis B virus infection in patients
with chronic hepatitis C liver disease. N Engl J Med 1999;341:22-6.
[79] Kazemi-Shirazi L, Petermann D, Muller C. Hepatitis B virus
DNA in sera and liver tissue of HBsAg negative patients with
chronic hepatitis C. J Hepatol 2000;33:785-90.
[80] Berenguer M, Wright TL. Hepatitis C and liver transplantation.
Gut 1999;45:159-63.
[81] Duvoux C, Malassagne B, Métreau JM, Hézode
C, Cherqui D. Transplantation hépatique de l'adulte :
indications, résultats et suivi post-opératoire.
Gastroenterol Clin Biol 1999 ; 24 : 557-66.
[82] Établissement Français des Greffes. Rapport
d'activité, 2000.
[83] Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, Charlotte F, Benhamou
Y, Poynard T. Biochemical markers of liver fibrosis in patients
with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet
2001;357:1069-75.
[84] Club Francophone de l'Hypertension Portale. Traitement de
l'hypertension portale. Recommandations. Gastroenterol Clin Biol
1999 ; 23 : 353-4.
[85] Bolondi L, Sofia S, Siringo S, Gaiani S, Casali A, Zironi
G, et al. Surveillance programme of cirrhotic patients for early
diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: a cost effectiveness
analysis. Gut 2001;48:251-9.
[86] Yuen MF, Cheng CC, Lauder IJ, Lam SK, Ooi CGC, Lai CL. Early
detection of hepatocellular carcinoma increases the chance of
treatment: Hong Kong experience. Hepatology 2000;31:330-5.
[87] Castera L, Roulot D, Trinchet JC, Beaugrand M. Faut-il traiter
par les antiviraux les malades atteints de cirrhose virale C
? Gastroenterol Clin Biol 2001 ; 25 : 509-13.
Gastroentérologie
clinique & biologique
