Avant l'utilisation des traitements
antirétroviraux hautement actifs (HAART) chez les malades
infectés par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH), la prise en charge des hépatites liées au
virus de l'hépatite C (VHC) n'était que rarement
effectuée en cas de coinfection avec le VIH. Dans une
étude française menée en 1995, seuls 11
% des malades coinfectés par le VIH et le VHC avaient
eu une biopsie hépatique et 8 % avaient été
traités pour leur hépatite C [1]. Depuis 1996,
les malades coinfectés par le VIH et le VHC, traités
par HAART et ayant une prophylaxie primaire des infections opportunistes,
ont une espérance de vie les rapprochant des malades infectés
par le VHC seul. De ce fait, l'infection par le VHC est devenue
chez ces malades une cause majeure de morbidité et de
mortalité. Elle est la cinquième cause de décès
dans une série de malades hospitalisés à
Madrid [2] et la deuxième cause de décès
dans une cohorte d'hémophiles en Pennsylvanie [3]. Elle
est responsable de 4,8 à 12 % des décès
des malades infectés par le VIH [2], [4] [5].
Prévalence,
épidémiologie et modes de transmission
Prévalence et
groupes à risque
Entre 90 000 et 100 000 malades
sont infectés par le VIH en France [6]. Dans la cohorte
d'observation Aproco de malades infectés par le VIH et
mis sous traitement par inhibiteur de protéase (IP), 25
% étaient coinfectés par le VHC [7]. Dans l'enquête
de l'AP-HP de 1999, aussi bien que dans l'enquête nationale
hospitalière menée dans 180 services de maladies
infectieuses, d'immunologie clinique et de médecine interne,
près de 27 % des malades infectés par le VIH étaient
coinfectés par le VHC [8], [9]. On peut donc estimer le
nombre de malades coinfectés entre 25 000 et 30 000. Cette
prévalence varie selon les populations. Plus de 80 % des
usagers de drogues intraveineuses (UDIV) infectés par
le VIH sont coinfectés par le VHC. Cinquante-quatre %
des malades infectés par le VIH contaminés par
transfusion de produits sanguins ou dérivés du
sang sont coinfectés par le VHC. Cinq à 10 % des
malades infectés par le VIH, contaminés par voie
sexuelle, sont coinfectés par le VHC [7], [10]. Près
de 85 % des malades coinfectés par le VIH et le VHC l'ont
été par utilisation de drogues intraveineuses [1],
[7].
Épidémiologie
Les malades coinfectés
par le VIH et le VHC sont plus jeunes que ceux infectés
uniquement par le VHC (36 ans versus 50 ans) [1], [8]. La majorité
des malades coinfectés sont des hommes : le sex ratio
est de 2,5. Trente pour cent des malades coinfectés ont
une consommation excessive d'alcool, estimée à
80 g par jour ou plus [8].
Contamination et modes
de transmission
Chez les UDIV, le risque de contamination
par le VHC est lié à la durée de la toxicomanie
active [11]. Mais quelle que soit la durée de la toxicomanie,
le risque d'être infecté par le VHC est deux fois
plus important lorsqu'il y a une infection par le VIH. Chez les
malades hémophiles ou multitransfusés entre 1973
et 1991, la prévalence de l'infection à VIH seul
est de 0,4 %, de l'infection à VHC seul de 26 % et de
la coinfection VIH-VHC de 44 % [12].
Un risque sexuel de contamination par le VHC est décrit
pour les malades infectés par le VIH sans aucun risque
parentéral retrouvé [13] [14] [15]. La transmission
du VHC chez les partenaires sexuel (le) s de malades coinfectés
par le VIH et le VHC semble plus fréquente que chez les
partenaires de malades infectés par le VHC seul [16] [17].
Mais l'absence de séquençage du VHC pour les couples
séroconcordants ne permet pas de conclure de façon
définitive [18].
Chez les mères infectées par le VHC seul, le taux
de transmission du VHC aux enfants est de 0 à 9,9 % [19].
Chez les mères coinfectées, le taux de transmission
du VHC est supérieur : de 5,5 à 36 % selon les
auteurs tableau I [20]
[21] [22] [23] [24] [25]. Cela pourrait être dû à
des niveaux de virémie VHC plus élevés en
cas de coinfection. On ne connaît pas l'impact des HAART
sur le taux de transmission du VHC chez les mères coinfectées.
Dépistage
Aux États-Unis, il est
recommandé de faire un dépistage du VHC chez les
malades infectés par le VIH, car le VIH et le VHC partagent
des sources de contamination similaires [26]. En France, la conférence
de consensus de janvier 1997 recommandait de proposer un dépistage
aux UDIV, aux sujets transfusés avant 1991 et à
la population carcérale. Les modalités de dépistage
ont été discutées en raison de la possibilité
de faux négatifs chez les immunodéprimés
(5,5 % en ELISA 2 [27] [28]). Cependant, ces faux négatifs
ont été décrits dans des études qui
utilisaient des tests peu sensibles. Actuellement, le nombre
de faux négatifs par ELISA paraît inférieur.
Une étude menée chez 1 503 usagers de drogues intraveineuses,
dont 559 infectés par le VIH, n'a pas trouvé de
faux négatifs au cours du dépistage par les tests
ELISA 3. Mais deux séroconversions anti-VHC ont été
constatées : l'une dans le groupe des sujets infectés
par le VIH, l'autre chez les sujets non infectés par le
VIH. Dans les deux cas, il s'agissait d'hépatite aiguë
C. La détection de l'ARN du VHC sérique précédait
la détection des anticorps anti-VHC [29].
Histoire
naturelle de l'infection par le VHC
Coinfection VIH-VHC
: caractéristiques biochimiques, virologiques, histologiques
Jusqu'à 30 % des malades
coinfectés ayant une PCR du VHC positive ont une activité
de l'ALAT normale à des contrôles répétés
[30]. Ce pourcentage ne paraît pas différent de
celui rapporté chez les malades infectés par le
VHC seul [31]. La valeur de l'activité de l'ALAT n'est
pas liée au nombre de CD4 [32] et n'est pas différente
chez les malades coinfectés et chez les malades infectés
par le VHC seul [33]. Chez les sujets ayant des anticorps anti-VHC,
l'ARN du VHC est indétectable par PCR dans 2,4 à
17 % des cas [30], [34] [35] [36]. Ces chiffres sont voisins
de ceux trouvés après contamination par le VHC
seul. Mais quand il y a une multiplication du VHC détectable
par PCR, plusieurs études trouvent une charge virale C
sérique d'autant plus haute chez les malades coinfectés
que ces derniers ont un nombre de CD4 bas [30], [37] [38]. Dans
une petite cohorte de 17 hémophiles infectés par
le VHC, non traités par HAART et suivis avant et après
infection par le VIH, une augmentation de la charge sérique
du VHC, d'un facteur 10, est constatée après la
séroconversion pour le VIH [37]. Daar et al. ont mis en
évidence une augmentation de la charge virale VHC directement
corrélée à l'augmentation de la charge virale
VIH [36]. Ce résultat n'est pas retrouvé dans d'autres
études [39], [40]. En revanche, il n'y a pas de corrélation
entre la quantité d'ARN VHC sérique et l'activité
inflammatoire histologique [41]. Le génotype 1 est un
facteur de sévérité de la maladie hépatique
dans une seule étude [42], [43].
La répartition des génotypes du VHC dans les séries
françaises est identique chez les malades coinfectés
et chez les malades infectés par le VHC seul [33], [44]
: plus de 40 % des malades ont une infection par le VHC de génotype
1 ; 20 à 30 % ont un VHC de génotype 3.
L'histologie hépatique n'a pas été évaluée
de façon systématique chez les malades coinfectés.
Il n'y a pas d'étude prospective. Les cliniciens ne réalisent
des biopsies hépatiques que chez 50 % des sujets coinfectés
[8]. Les articles concernent donc des sous-groupes de malades
que les cliniciens décident de biopsier. En raison de
ce biais, il est difficile d'interpréter les résultats.
On trouve tableau II
de 17 à 49 % d'hépatites minimes, de 51 à
74 % d'hépatites modérées ou sévères,
de 6 à 34 % de fibroses extensives ou de cirrhoses [8],
[30] [31] [32], [42]. L'analyse histologique révèle,
chez les malades coinfectés et non traités, un
score d'activité selon METAVIR plus élevé
que chez les malades infectés par le VHC seul [33], [45].
La vitesse de constitution de la fibrose pourrait être
supérieure chez les malades coinfectés que chez
ceux infectés par le VHC seul [45].
Évolution de
l'affection hépatique chez les malades non traités
par HAART
Chez les malades coinfectés
par le VIH et le VHC, l'affection hépatique semble plus
grave que chez les malades infectés par le VHC seul. D'après
la méta-analyse de Graham et al., le risque relatif de
survenue de cirrhose est de 2,1 et d'insuffisance hépatocellulaire
de 6,1 tableau III.
La rapidité de constitution de la cirrhose est discutée
: de 6,9 à 17 ans sans traitement du VIH ou du VHC [46]
[47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54]. La survenue d'un carcinome
hépatocellulaire a été décrite chez
4 malades coinfectés. Le délai moyen de survenue
était de 17,8 ans contre 28,1 ans chez les malades contrôles
infectés par le VHC seul [55]. À noter que dans
toutes ces séries, la majorité des malades n'est
pas encore traitée par HAART.
Évolution de l'affection hépatique chez les
malades traités par HAART
L'effet des HAART est trouvé dans une étude
française [56] comparant le taux de décès
entre 1995 et 1997 en France. Sur 17 485 malades infectés
par le VIH et suivis en 1995, 1 426 décès ont été
constatés. Parmi ces décès, 21 étaient
consécutifs à une cirrhose ou un hépatocarcinome
dont 14 associés à une infection par le VHC. Le
VHC était en cause dans 1 % des décès. En
1997, sur 26 497 malades infectés par le VIH et suivis,
il y avait 543 décès. Parmi ces décès,
36 étaient consécutifs à une cirrhose ou
un hépatocarcinome dont 29 associés à une
infection par le VHC. Le VHC était en cause dans 5,3 %
des décès. Le taux de mortalité chute entre
1995 et 1997 et le nombre de décès lié au
VHC reste stable (0,08 % en 1995 contre 0,1 % en 1997). Le risque
de survenue d'une insuffisance hépatocellulaire n'est
pas lié au nombre de CD4 [3], [49]. Néanmoins certaines
études trouvent un moindre risque d'insuffisance hépatocellulaire
chez les malades traités par antirétroviraux et
la survie après la survenue de l'insuffisance hépatocellulaire
est prolongée chez les malades sous HAART [3]. Dans une
étude, les lésions histologiques seraient moins
graves chez les malades coinfectés et traités par
inhibiteurs de protéases que chez les malades non traités
[57]. Cette étude n'a pas été faite avec
d'autres types de HAART (analogues non nucléosidiques,
par exemple).
Cofacteurs
L'alcool est un facteur important
dans la progression de l'hépatopathie et la survenue de
cirrhose avec un risque relatif de 1,9 (1 à 3,9), indépendamment
de l'infection par le VIH [58]. Ce résultat est confirmé
dans d'autres études [3], [5], [45]. Le jeune âge
(inférieur à 20 ans) lors de la contamination est
un facteur de moindre progression de la fibrose chez les malades
coinfectés [33], [57]. Les autres coinfections (par le
virus de l'hépatite B ou par les virus des hépatites
B et D) sont trouvés plus fréquemment chez les
malades décédés d'insuffisance hépatocellulaire
[5]. Les lésions histologiques sont d'autant plus sévères
que l'immunodépression est importante. Lorsque les CD4
sont inférieurs à 200/ml, l'activité et
la fibrose sont plus marquées [59] [60].
Le génotype du VHC de type 1 a été décrit
dans une étude comme un facteur de gravité de l'hépatite
chronique C chez les malades coinfectés [42]. Aucune étude
ultérieure n'a confirmé ce résultat [33],
[41], [43], [57]. De même, la charge virale VHC, considérée
dans une étude comme un facteur de gravité [35],
n'est pas un facteur pronostique de l'hépatopathie [33],
[41], [43], [52].
Histoire
naturelle de l'infection par le VIH
In vitro, le VHC, comme le VIH,
peut se multiplier dans les cellules mononucléées
: monocytes, macrophages et lymphocytes (dont les CD4 + et CD8
+) [61] [62]. In vivo, il n'y a pas d'étude montrant formellement
la multiplication du VHC dans les cellules mononucléées.
Néanmoins, la possibilité d'interactions entre
les deux virus, y compris l'effet du VHC sur l'histoire naturelle
de l'infection liée au VIH, a été explorée.
Les premières études, avant les traitements par
HAART, ne trouvaient pas d'impact significatif de l'infection
par le VHC sur la progression de la maladie liée au VIH,
la survie n'étant pas modifiée [63] [64] [65] [66].
Depuis, d'autres travaux ont apporté des données
contradictoires. Piroth et al. ont mis en évidence une
progression clinique (diminution de l'indice de Karnofsky, perte
de poids, survenue d'une affection sida) significativement plus
rapide chez 119 malades coinfectés et traités pour
le VIH par bithérapie d'analogues nucléosidiques,
par rapport à 119 malades infectés par le VIH seul
[67]. Cause ou conséquence, une relation significative
entre quantité de VHC sérique et progression de
la maladie liée au VIH a été rapportée
[35]. Le suivi d'une cohorte suisse de 3 111 malades [68] infectés
par le VIH, dont 1 157 coinfectés par le VHC, a montré
une morbidité et une mortalité accrue par pathologies
liées au VIH chez les malades coinfectés par rapport
à ceux infectés par le VIH seul (risque relatif
de maladies opportunistes ou de décès lié
au sida : 1,7). Le succès virologique du traitement antirétroviral
était identique pour les malades infectés par le
VIH et les malades coinfectés par le VIH et le VHC. Mais
la réponse immunologique aux HAART (augmentation du nombre
de CD4) était inférieure chez les malades coinfectés
par le VHC et le VIH par rapport à ceux infectés
par le VHC seul.
Dans cette même étude, la coinfection par un VHC
de génotype 3, dans un sous-groupe de 56 malades, était
significativement associée à une médiocre
réponse immunologique au traitement antirétroviral
(augmentation des CD4 de moins de 50/ml). Ce dernier résultat
est contradictoire avec la description par Sabin et al., sur
une cohorte de 79 hémophiles, d'une progression plus rapide
vers le sida et le décès, chez des malades coinfectés
par le VIH et un VHC de génotype 1 [69]. L'influence péjorative
de certains génotypes du VHC n'est pas confirmée
par l'étude de Piroth et al. menée sur une série
de 119 malades coinfectés [67].
Traitement
de l'infection par le VIH
L'apparition des HAART, depuis
1996, a profondément modifié la prise en charge
et le pronostic des malades infectés par le VIH. Il est
néanmoins apparu que ces nouveaux traitements pouvaient
entraîner des effets indésirables chez plus de 50
% des sujets traités, le risque de développer des
effets secondaires étant accru chez les malades coinfectés
par les virus des hépatites B et C [70]. Parmi les effets
secondaires, la survenue d'une augmentation de l'activité
des aminotransférases est constatée, suivant les
séries, chez 2 à 18 % des malades traités
[71] [72] [73] [74] [75] [76] tableau
IV.
Une consommation excessive d'alcool chez certains malades pourrait
être la cause des anomalies biologiques [75]. Mais il semble
que la coinfection par le VHC soit un facteur favorisant la survenue
d'une augmentation de l'activité de l'ALAT sous inhibiteurs
de protéase [72] [73] [74] [75], comme sous inhibiteurs
non nucléosidiques de la réverse transcriptase
[76]. Seuls Sulkowski et al. ne trouvent pas une augmentation
de l'activité des aminotransférases plus fréquente
chez les malades coinfectés par le VIH et le VHC et traités
par ritonavir par rapport aux malades infectés par le
VIH seul et traités par le même inhibiteur de protéase
[71]. Il faut signaler qu'aucune de ces études ne décrit
de façon précise les prises médicamenteuses
concomitantes.
Zylberberg et al. [77] ont décrit l'aggravation d'une
hépatite chronique C à l'institution d'un traitement
par HAART associant d4T 3TC et indinavir. Après 9 mois
de traitement antirétroviral, l'apparition d'une ascite
révélait la décompensation d'une cirrhose
prouvée histologiquement. Il est possible que les lésions
hépatiques soient aggravées au cours de la restauration
immune favorisée par l'initiation des HAART [78]. Vento
et al. l'ont suggéré chez 31 malades traités
par trithérapie et dont la biopsie hépatique, effectuée
dans les 32 à 53 jours après le début d'une
HAART, révélait une aggravation du score histologique
d'inflammation [79]. L'augmentation de l'activité de l'ALAT
pourrait être liée à l'augmentation des CD8
chez les malades coinfectés ayant une réponse virologique
au traitement par HAART [80]. Mais aucune étude n'a analysé
simultanément la restauration immune quantitative et qualitative
à l'égard des antigènes du VHC, la variation
de l'activité de l'ALAT et celle de la virémie
VHC.
L'impact des HAART sur la virémie du VHC est controversé.
La virémie VHC n'est pas modifiée selon certains
auteurs [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86]. D'autres rapportent
des négativations de la PCR du VHC sérique [87]
[88] et d'autres des augmentations de la virémie du VHC
chez certains malades [89] [90] [91]. Enfin, certaines publications
individualisent plusieurs modes d'évolution de l'activité
de l'ALAT et de la virémie VHC sous HAART en fonction
de la réponse immunovirologique [92] et en fonction des
valeurs de l'activité de l'ALAT avant traitement [81].
Au total, il n'est actuellement pas possible de conclure quant
à l'effet de la restauration immune sur la virémie
VHC et l'augmentation de lésions hépatiques due
à des mécanismes immunomédiées ou
à un effet cytopathogène du VHC.
Enfin, il faut signaler la possibilité d'une incidence
accrue d'autres effets secondaires dus aux inhibiteurs de protéase
chez les malades coinfectés (lithiase urinaire, par exemple)
[93] [94].
Traitement
de l'infection par le VHC
Interféron
L'interféron a été
initialement le traitement de référence de l'hépatite
chronique C. Les études d'efficacité du traitement
par l'interféron chez les malades coinfectés sont
rares : 14 études au total dont 8 sont des études
pilotes sur moins de 20 malades [95] [96] [97] [98] [99]. Les
6 autres sont des études ouvertes et concernent de 40
à 90 malades coinfectés [100] [101] [102] [103]
[104] [105] tableau V.
Le taux de réponse virologique à l'arrêt
du traitement est de 6,5 à 30 % et le taux de réponse
virologique prolongée (6 mois après l'arrêt
du traitement) est de 2,4 à 20 %, voisin de celui trouvé
en cas d'infection à VHC seul. Le nombre de malades arrêtant
l'interféron de façon prématurée
de 11 à 48 %, est d'autant plus élevé que
le traitement est intensif.
Les effets secondaires signalés sont les mêmes que
ceux rapportés dans les séries de malades infectés
par le VHC seul : asthénie, myalgies, syndrome grippal,
anorexie, nausées, anxiété, irritabilité,
tentative de suicide, décompensation de cirrhose, anémie,
neutropénie. Il faut signaler, dans la série de
Causse et al. [105], la survenue de 4 complications infectieuses
(zona, ostéite, abcès du psoas, péritonite)
et dans deux cas l'aggravation de l'état immunovirologique
avec apparition du sida sous interféron [102], [105].
Les CD4 diminuent sous traitement, dans la plupart des études
[100] [101] [102], [105]. Cette diminution peut être dans
de rares cas de plus de 20 % [106] [107]. En raison de l'ancienneté
de ces études, seules celles de Causse et al. et de Prestileo
et al. indiquent la charge virale VIH. Celle-ci n'est pas modifiée
par l'interféron [104] [105].
Ces études n'ont pas clairement identifié de facteur
prédictif de réponse à l'interféron.
Mauss et al. [97] avaient, chez 17 malades traités, mis
en évidence une association entre la réponse à
l'interféron et des taux élevés de CD4 avant
traitement. Cette relation n'est retrouvée que par Soriano
et al. [100].
Une seule étude [102] décrit une évaluation
histologique après traitement. Une amélioration
du score histologique d'inflammation est constatée. Boldorini
et al., dans une série de 12 malades traités [98],
trouvent une amélioration du score histologique d'inflammation
chez 3 des 4 malades ayant une réponse biochimique à
l'interféron, mais ils trouvent aussi une aggravation
du score histologique chez 4 malades dont l'un a une réponse
biochimique à l'interféron.
Interféron et
ribavirine
La bithérapie interféron-ribavirine
est devenue le traitement de référence de l'infection
par le VHC. Six petites séries de malades, coinfectés
par le VIH et le VHC et traités par interféron
et ribavirine, ont été publiées dans 10
articles tableau VI
[108] [109] [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117].
De plus, des observations isolées de traitement par interféron
et ribavirine ont été rapportées ou intégrées
dans des séries de malades non coinfectés [118]
[119]. Les 6 séries sont des études ouvertes. L'une
concerne des malades naïfs [108], deux autres des malades
non répondeurs ou rechuteurs [109] [110] à un premier
traitement par interféron, une autre concerne à
la fois des malades naïfs et des malades déjà
traités par interféron et non répondeurs
ou rechuteurs [111]. Les deux dernières séries
[114] [115] ne détaillent pas les traitements antérieurs
pour tous les malades.
Il faut signaler que les séries rapportées par
Zylberberg et al. et Landau et al. concernent, dans respectivement
57 % et 56 % des cas, des malades cirrhotiques [110] [111], alors
qu'il n'y en a pas dans la série de Nasti et al. [115].
En revanche, le stade histologique n'est pas précisé
dans les 3 autres séries [108] [109], [114]. La répartition
des génotypes du VHC dans les 3 séries qui la détaillent
montre qu'une majorité des malades sont infectés
par le génotype 1 [53 à 70 %) et que 15 à
30 % sont infectés par le génotype 3 [108], [115],
[117]. Enfin, si les modalités du traitement sont similaires
(3 MU _ 3/sem + ribavirine 800 mg à 1,2 g/j), sauf pour
Morsica et al. [114] qui traitent avec des doses d'interféron
de 6 MU/2 j, la durée du traitement varie de 6 à
12 mois.
Le taux de réponse virologique 6 mois après l'arrêt
du traitement est de 14 à 40 % : 14 % pour les malades
non répondeurs à l'interféron (et majoritairement
cirrhotiques) dans la série de Zylberberg et al. [110],
40 % pour des malades naïfs, dont un tiers était
infecté par un VHC de génotype 2 ou 3 [108]. Dans
cette dernière étude, 4 des 5 malades répondeurs
sont infectés par un VHC de génotype 2 ou 3. Il
est donc difficile, vu les petits effectifs de ces séries
et leur hétérogénéité, de
conclure quant à l'efficacité de l'association
interféron-ribavirine chez les malades infectés
par le VIH et le VHC.
Les effets secondaires rapportés sont voisins de ceux
constatés sous interféron seul : idée suicidaire
[109], syndrome grippal [108] [109] [110] [111], dépression,
irritabilité [108] [109] [110] [111], prurit, toux [111],
asthénie, anorexie, perte de poids [108], hyperthyroïdie
[108], anémie [108] [109] [110], [115], leucopénie,
neutropénie, thrombopénie [115]. Une diminution
des doses est signalée dans 5 à 35 % des cas, principalement
pour raisons hématologiques (anémie, leucopénie)
et l'arrêt du traitement dans 5 à 39 % des cas (anémie,
inobservance du traitement, perdu de vue, tentative de suicide,
inefficacité virologique). Il faut souligner les difficultés
d'observance chez les malades déjà lourdement traités
et les troubles de l'humeur induits par certains antirétroviraux.
Zylberberg et al. [110] signalent une baisse des CD4 chez un
malade, traité par HAART, et une augmentation de la charge
virale VIH motivant l'arrêt du traitement de l'hépatite
C. Dans 4 études, il est observé une diminution
modérée (45 à 100/ml) du chiffre de CD4
[110] [111], [114] [115], non retrouvé dans les autres
séries [108] [109]. Schvarcz et al. [108] signalent chez
une malade coinfectée non traitée une forte diminution
des CD4 sous interféron et ribavirine de 300 CD4/ml, mais
une stabilité en pourcentage de ces CD4. Il semble que
la diminution des CD4 soit liée davantage à la
lymphopénie globale qu'à une baisse isolée
des CD4.
La virémie VIH n'est pas significativement modifiée
par le traitement du VHC [113]. Chez 4 malades non traités
par antirétroviraux et sous interféron et ribavirine,
Landau et al. décrivent une diminution de la virémie
VIH chez les 2 malades répondeurs et une stabilité
de la virémie VIH chez les 2 malades non répondeurs.
Mais, par ailleurs, des malades n'ayant pas d'ARN du VIH plasmatique
détectable avant le début du traitement par interféron
et ribavirine peuvent avoir une virémie VIH détectable
sous traitement [110] [111], [114] [115]. Toutes les modifications
de la virémie VIH ont donc été décrites
sous interféron et ribavirine, mais aucun facteur susceptible
d'induire un échappement virologique du VIH n'est décrit.
Enfin, si la négativation de l'ARN du VHC dans le sérum
s'accompagne de la normalisation de l'activité des aminotransférases
lors du traitement de l'infection à VHC, des cas de réponse
virologique VHC avec activité de l'ALAT augmentée
sont rapportés. Il n'est pas possible de conclure quant
aux raisons de ces discordances (hépatotoxicité
médicamenteuse concomitante, autre infection ?) [108],
[111].
Aucune publication n'a porté sur l'évolution histologique
des malades coinfectés traités par interféron
et ribavirine.
Dans 2 études, les facteurs prédictifs de réponse
au traitement par interféron et ribavirine sont [108],
[111] : l'infection par un génotype 3, une faible charge
virale VHC avant traitement (comme cela est observé en
cas d'infection à VHC seul) et de façon moins significative
un nombre de CD4 élevé avant traitement. Il reste
néanmoins à confirmer ces résultats par
des études incluant un plus grand nombre de malades.
Interféron pégylé
Il n'y a pas à ce jour
de donnée disponible sur le traitement par interféron
pégylé des malades coinfectés.
Interactions médicamenteuses
AZT, d4T et ribavirine
Ce sont 3 analogues nucléosidiques
métabolisés en une forme active par la thymidine
kinase. Le risque d'inactivation de l'AZT et de la d4T lors du
traitement par ribavirine (qui suit la même voie métabolique)
a donc été évoqué. Ces interactions
constatées in vitro n'ont pas de conséquence clinique
dans la prise en charge des malades : 38 malades ayant un traitement
antiviral incluant d4T ou AZT ont été traités
par ribavirine sans qu'une modification de la virémie
plasmatique VIH soit constatée [117]. Une étude
pharmacocinétique du métabolisme de la d4T chez
des malades traités ou non par ribavirine devrait prochainement
permettre de répondre à cette question [120].
Acidose lactique
Lafeuillade et al. [121] ont
récemment rapporté la survenue d'acidose lactique
chez deux malades coinfectés par le VIH et le VHC et traités
par interféron et ribavirine en association avec un traitement
par HAART. Ces observations ont été confirmées
par d'autres équipes [122] [123]. Il est possible que
la ribavirine interfère avec le métabolisme des
autres analogues nucléosidiques (la ddI et la d4T, en
particulier dans ces cas), potentialisant leur toxicité
mitochondriale. Il est donc proposé de surveiller attentivement
les marqueurs de toxicité mitochondriale (CPK, lactates,
lipase particulièrement) chez les malades traités
par HAART et sous interféron et ribavirine. La surveillance
doit être d'autant plus étroite que les lésions
histologiques sont évoluées.
Autres traitements
Interféron et amantadine
Une étude pilote a été
menée pour évaluer l'efficacité de l'association
interféron-amantadine par rapport à l'interféron
seul. Aucun des malades n'a eu de réponse virologique
prolongée à l'un des deux traitements. Toutefois,
seuls 7 malades ont été randomisés dans
l'étude sur les 314 malades coinfectés évalués
pour l'inclusion [124]. Il est donc difficile de conclure.
IL2
Deux petites séries de 6 et 12 malades [125] [126]
traités par IL2 ont donné des résultats
contradictoires (baisse sans négativation de la virémie
VHC dans l'une, absence de modification de la virémie
dans l'autre).
Transplantation hépatique
De façon ponctuelle, des
équipes ont effectué des transplantations hépatiques
chez des malades coinfectés soit en raison d'une maladie
hépatique évoluée, soit en raison d'une
hépatite fulminante [127] [128] [129]. Au total, 5 cas
ont été rapportés par 3 équipes.
L'adaptation des doses d'immunosuppresseurs et d'inhibiteurs
de protéase nécessitent des dosages plasmatiques.
Dans tous les cas, il existait une réinfection du greffon.
Dans 4 cas, dont 3 décès malgré un traitement
par interféron et ribavirine pour 2 d'entre eux, les malades
ont développé une cirrhose dans les 6 à
25 mois après la greffe. Le pronostic est lié à
la récidive de l'infection virale C sur le greffon, avec
une évolution rapide de la maladie hépatique.
Stratégies thérapeutiques
Il n'y a pas de publication sur
la chronologie à adopter pour les traitements de l'infection
VIH et de l'infection VHC.
Les arguments pour débuter le traitement du VIH avant
celui du VHC sont les suivants
la nécessité d'un contrôle du nombre de CD4
chez des malades dont le traitement du VHC peut entraîner
une lymphopénie et une neutropénie, augmentant
le risque d'infection,
le risque d'une élévation de l'activité
de l'ALAT lors du début du traitement par HAART, dont
l'interprétation sera complexe si le malade est par ailleurs
traité pour son hépatite C
la possibilité d'une moindre réponse au traitement
chez les malades plus immunodéprimés,
Les arguments en faveur d'un début de traitement du VHC
avant celui du VIH sont les suivants
l'absence de risque lié aux interactions médicamenteuses
(acidose lactique, anémie, troubles de l'humeur),
la morbidité qui pourrait être accrue de la maladie
VIH en l'absence de traitement du VHC.
Conclusion
et perspectives
Certaines données
semblent donc maintenant établies : l'infection par le
VIH est associé à une augmentation de la transmission
du VHC, une évolution plus sévère de la
maladie hépatique et une charge virale du VHC plus élevée.
L'infection par le VIH paraît diminuer l'efficacité
des traitements contre l'infection à VHC. Enfin, une infection
par le VHC entraîne des effets indésirables accrus
lors de l'institution du traitement contre le VIH. Il reste à
confirmer que l'infection par le VHC est associée à
une sévérité accrue de la maladie VIH. Il
sera nécessaire de définir les risques réels
du traitement dirigé contre le VHC chez les malades coinfectés.
Pour certaines questions, des études sont en cours [130]
ou restent à faire : place de l'interféron pégylé
chez les malades coinfectés, durée nécessaire
du traitement contre le VHC, chronologie des traitements des
deux infections virales.
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Gastroentérologie
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