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Depuis la publication du premier travail incluant 323 sujets (12), plusieurs travaux ont confirmé et validé la valeur diagnostique de ces deux combinaisons (Fibrotest et Actitest) comme alternative à la biopsie du foie (12-24). Ces travaux ont inclus plus de 4.000 cas.
Il a été combiné des marqueurs simples, robustes, facilement dosables et automatisables. Une première phase prospective a permis l'identification et la combinaison optimale des marqueurs puis une deuxième phase a permis la première validation. Parmi une quinzaine de marqueurs, 6 ont été sélectionnés. L'index de fibrose (FibroTest) combine le dosage dans le sang de 5 marqueurs indirects de fibrose, (Alpha 2 Macroglobuline, Haptoglobine, Apolipoprotéine A1, Bilirubine Totale, Gamma Glutamyl Transpeptidase) avec un ajustement selon l'âge et le sexe de la personne. L'index d'activité (ActiTest) combine les mêmes marqueurs avec le dosage de la transaminase ALAT. Outre une démarche d'assurance qualité (15) nous avons aussi développé des algorithmes permettant de tester la cohérence et le dépistage de risque d'erreurs.
Aucun test sanguin pris isolément ne possède des valeurs prédictives négatives ou positives suffisantes pour se substituer à la biopsie du foie, en particulier pour le diagnostic de fibrose modéré (F2).(25-26). Fibrotest et Actitest ont des valeurs diagnostiques (Courbes ROC) supérieures a plusieurs autres marqueurs, isolés ou combinés (12-14,16,18,25-27).
 
Chacun des composants apporte une information complémentaire et rationnelle pour l'estimation de la fibrose et de l'activité nécrotico-inflammatoire.
 
Alpha2 Macroglobuline
L'alpha2 Macroglobuline (A2M) est une protéine de l'inflammation synthétisée par le foie (hépatocytes, cellules stellaires, granulomes) (28-29). La concentration sérique augmente avec la fibrose. Elle est augmentée par l'activation des cellules stellaires au cours de la fibrogénèse. Elle inhibe les protéinases et peut donc augmenter la fibrose en inhibant le catabolisme des protéines de la matrice extracellulaire, par exemple en diminuant l'activité des collagénases.
Haptoglobine
L'haptoglobine est une protéine synthétisée par le foie qui diminue en cas de fibrose (30-31). Cette association est indépendante de l'hémolyse ou de l'insuffisance hépatique.  En cas de fibrose sa régulation est inverse par rapport à l'A2M, ce qui peut être expliqué par les rôles opposés de l'Hépatocyte Growth Factor (HGF) et du Transforming Growth Factor (TGF bêta 1) pendant la fibrogénèse et l'inflammation. Une augmentation de l'HGF au cours de la fibrose expérimentale est associée à une diminution du TGF bêta 1, une augmentation de A2M et une diminution de l'haptoglobine. C'est ce que nous avons observé dans l'hépatite chronique C (12). L'HGF stimule la synthèse d'A2M et diminue la synthèse d'haptoglobine.
Apolipoprotéine A1
L'apolipoprotéine A1 (ApoA1) est une protéine synthétisée par le foie et qui sert à transporter le cholestérol. En cas de fibrose du foie la libération de l'ApoA1 est ralentie par les fibres de collagène (matrice extra-cellulaire) qui la retiennent (interaction radicaux lysine et collagène) avec également une diminution de la transcription (32-38). En cas de fibrose l'ApoA1 sérique diminue.
Bilirubine totale
La bilirubine est un pigment protéique venant de la dégradation des globules rouges (hémoglobine)  qui est normalement épuré du sang par le foie qui l'évacue dans la bile. En cas de fibrose du foie la bilirubine augmente. L'infection par le virus de l'hépatite C modifie les transporteurs de la bilirubine pouvant expliquer les différences déjà observées pour les stades précoces de fibrose (39).
Gamma Glutamyl Transpeptidase
La gamma glutamyl transpeptidase (GGT) est une enzyme synthétisée par les hépatocytes qui augmente en cas de fibrose. Les mécanismes de cette augmentation sont inconnus. Dans notre expérience, l'augmentation est associée à l'HGF mais indépendante de l'augmentation des transaminases et de la bilirubine. Une hypothèse indépendamment de la cholestase serait une stimulation de la synthèse par l'epidermal growth factor au cours de la fibrogénèse (40).
Transaminase ALAT (SGPT)
C'est une enzyme synthétisée par l'hépatocyte et dont l'activité sérique augmente en cas de nécrose et d'inflammation du tissu hépatique. (41)

Justification scientifique du Fibrotest-Actitest
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